Una investigaci¨®n consigue desarrollar anticuerpos que reconocen las c¨¦lulas tumorales humanas

La estrategia empleada para desarrollar una vacuna contra el coronavirus, conseguir que el propio sistema inmune identifique y combata la enfermedad desde sus inicios, tambi¨¦n se aplica al c¨¢ncer. A este frente se ha sumado la Facultad de Qu¨ªmica de la Universidad de Sevilla que, en colaboraci¨®n con las universidades de La Rioja y Zaragoza, el CIC-BioGUNE, el CSIC e investigadores tambi¨¦n europeos (Lisboa, Cambridge y Copenhague) y de Jap¨®n (Hokkaido), ha desarrollado anticuerpos que reconocen en las c¨¦lulas tumorales humanas los fragmentos de glicoprote¨ªnas sobreexpresadas.

La propuest...

La estrategia empleada para desarrollar una vacuna contra el coronavirus, conseguir que el propio sistema inmune identifique y combata la enfermedad desde sus inicios, tambi¨¦n se aplica al c¨¢ncer. A este frente se ha sumado la Facultad de Qu¨ªmica de la Universidad de Sevilla que, en colaboraci¨®n con las universidades de La Rioja y Zaragoza, el CIC-BioGUNE, el CSIC e investigadores tambi¨¦n europeos (Lisboa, Cambridge y Copenhague) y de Jap¨®n (Hokkaido), ha desarrollado anticuerpos que reconocen en las c¨¦lulas tumorales humanas los fragmentos de glicoprote¨ªnas sobreexpresadas.

La propuesta de vacuna parte de una secuencia de amino¨¢cidos unida a una porci¨®n de carbohidrato (glicop¨¦tido) que act¨²a contra el ant¨ªgeno Tn, uno de los de presencia m¨¢s general en tumores. Ante esta sustancia Tn, que deber¨ªa generar la respuesta inmune del cuerpo, seg¨²n explica Carmen Ortiz Mellet, autora principal del estudio, publicado en Chemical Science, ¡°los anticuerpos naturales son poco eficaces debido a problemas de inmunotolerancia: al estar presente en muy baja proporci¨®n tambi¨¦n en c¨¦lulas sanas, el organismo tiende a considerarlo como propio en las c¨¦lulas tumorales y la respuesta inmune es baja¡±.

La investigaci¨®n de Ortiz Mellet ha salvado esta limitaci¨®n. ¡°No solo esto, sino que, adem¨¢s, hemos visto que se produce un n¨²mero significativamente mayor de anticuerpos de los que tienen memoria a largo plazo, los de tipo IgG, que los que se originan con una vacuna id¨¦ntica, pero en la que el ant¨ªgeno es el natural¡±. ¡°Por el momento, los ensayos en dos tipos distintos de c¨¦lulas de c¨¢ncer de mama indican que el reconocimiento supera el 85%. Esto es muy relevante. Aunque con el t¨¦rmino c¨¢ncer nos referimos realmente a muchas enfermedades diferentes, estos datos, que no dejan de ser muy preliminares, apuntan a que el n¨²mero de pacientes que podr¨ªa beneficiarse de una vacuna de este tipo es elevado¡±, afirma.

Esta l¨ªnea de investigaci¨®n, la generaci¨®n de anticuerpos contra un an¨¢logo no natural del ant¨ªgeno, es ¨²nica y, seg¨²n resalta la cient¨ªfica, del departamento de Qu¨ªmica Org¨¢nica de la Universidad de Sevilla, ¡°abre nuevas oportunidades en el dise?o de vacunas contra el c¨¢ncer¡±. ¡°El principio b¨¢sico consiste en imitar la parte de carbohidrato de este ant¨ªgeno presente en las c¨¦lulas tumorales, de manera que sea lo suficientemente diferente como para que estimule de manera m¨¢s potente el sistema inmune, pero lo suficientemente parecido como para que los anticuerpos que se generen reconozcan el ant¨ªgeno Tn natural y eliminen as¨ª las c¨¦lulas tumorales en el paciente¡±, explica la investigadora.

Otra de las innovaciones de este trabajo ha sido la utilizaci¨®n de iminoaz¨²cares (an¨¢logos de carbohidratos) que ¡°no solo reproducen la estructura del carbohidrato presente en el ant¨ªgeno Tn, sino tambi¨¦n su qu¨ªmica¡±. ¡°Esta es una caracter¨ªstica ¨²nica de esta investigaci¨®n, que permite la s¨ªntesis de la vacuna y, adem¨¢s, le proporciona una estabilidad adicional, contribuyendo a que su eficacia sea m¨¢s alta¡±, aclara Ortiz Mellet.

Tambi¨¦n la Universidad de Arizona ha presentado ante la Sociedad para la Inmunoterapia del C¨¢ncer un ensayo cl¨ªnico con resultados ¡°prometedores¡± en su primera fase, seg¨²n Julie E. Bauman, directora del centro oncol¨®gico de la instituci¨®n. El estudio norteamericano se ha desarrollado con 10 pacientes con c¨¢ncer de cabeza y cuello. Cinco de ellos experimentaron una respuesta cl¨ªnica a la vacuna personalizada y dos pacientes tuvieron una respuesta completa y no presentan signos detectables de la enfermedad. ¡°Los datos son preliminares y el tama?o de la muestra es peque?o, pero es prometedor. Un ensayo de fase I tiene que ver con la seguridad ante todo, y ahora sabemos que este tratamiento es seguro y tolerable¡±, afirma Bauman, que ampliar¨¢ el ensayo.

Otro frente contra la met¨¢stasis

La investigaci¨®n sobre la posible vacuna contra el c¨¢ncer no es el ¨²nico frente abierto. Un trabajo de Manuel Sarmiento Soto, investigador Marie Curie del grupo de Mecanismos de Muerte Celular en Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Sevilla, en colaboraci¨®n con la Universidad de Oxford, ha conseguido estudiar una consecuencia inmediata de la met¨¢stasis del c¨¢ncer de mama en las c¨¦lulas m¨¢s abundantes del cerebro (astrocitos) e identificar un inhibidor que permite recuperar las funciones neurovasculares

¡°La met¨¢stasis es como tirar una piedra en un estanque; es dif¨ªcil controlar las consecuencias de las ondas que genera¡±. Con este s¨ªmil, Sarmiento Soto explica c¨®mo el proceso metast¨¢sico (la diseminaci¨®n del tumor desde su origen hasta otra parte del cuerpo) genera desde el primer momento una tormenta en otras c¨¦lulas vitales.

Cuando el c¨¢ncer se disemina al cerebro, las c¨¦lulas residentes sufren un grave desequilibrio de sus funciones. Sarmiento se ha centrado en los efectos de la met¨¢stasis sobre los astrocitos, claves en la actividad neuronal, ya que son las c¨¦lulas m¨¢s abundantes en el cerebro y se encargan de regular el flujo sangu¨ªneo en un ¨®rgano que, aunque supone un 2% de nuestro peso corporal, demanda un 20% del ox¨ªgeno que asimilamos. Sin un funcionamiento equilibrado de esta, la funci¨®n cerebrovascular se ve comprometida de forma significativa y se abre la puerta a graves secuelas.

Con la mediaci¨®n de la prote¨ªna STAT3, clave en la activaci¨®n de los astrocitos, se produce durante la met¨¢stasis una alteraci¨®n molecular en todas las c¨¦lulas afectadas. ¡°A los astrocitos no solo los desplaza, sino que causa que estos pierdan el control del riego sangu¨ªneo¡±, explica Sarmiento. ¡°Y este efecto se produce desde las primeras fases de la diseminaci¨®n del tumor¡±, a?ade.

La investigaci¨®n ha identificado que la mol¨¦cula denominada WP1066 act¨²a como inhibidor de los efectos sobre los astrocitos, las c¨¦lulas m¨¢s abundantes del cerebro, y les permite recuperar el control sobre el flujo sangu¨ªneo

La clave del estudio, publicado en Cancer Research, adem¨¢s del uso de tecnolog¨ªa que ha permitido investigar a niveles microm¨¦tricos y en tiempo real los efectos de la STAT3 sobre las c¨¦lulas cerebrales, ha sido la identificaci¨®n de una mol¨¦cula, denominada WP1066, que act¨²a como inhibidor de los efectos sobre los astrocitos y les permite recuperar el control sobre el flujo sangu¨ªneo en el cerebro. La investigaci¨®n se ha centrado en los efectos de la met¨¢stasis del c¨¢ncer de mama, pero Sarmiento cree que es ¡°potencialmente¡± aplicable a otros tipos de tumores.

El suministro de esta mol¨¦cula no tiene efectos adversos descritos hasta la fecha y las investigaciones demuestran que aminoran los efectos de la met¨¢stasis y reducen su progresi¨®n. ¡°No solo act¨²a sobre los astrocitos sino tambi¨¦n en otras c¨¦lulas sobreactivadas por STAT3. En algunos casos son enfermedades donde la supervivencia se cuenta por meses, por lo que es un gran avance¡±, a?ade el investigador.

Este mismo inhibidor ya ha sido empleado en ensayos cl¨ªnicos actuales, una circunstancia que, unida a la f¨¢cil administraci¨®n y su capacidad de entrar en el cerebro, permite dar el salto a estudios cl¨ªnicos sobre pacientes.

STAT 3 son las siglas en ingl¨¦s para los llamados transductores de se?al y activadores de transcripci¨®n. Estos transductores, que transforman una acci¨®n hormonal en una actividad enzim¨¢tica y tienen funciones esenciales en el cuerpo sano, est¨¢n asociados con el aumento de las actividades de una o m¨¢s prote¨ªnas y a menudo se encuentran activados en las c¨¦lulas tumorales.

Gen¨¦tica

Otra l¨ªnea de estudio contra el c¨¢ncer, seg¨²n un estudio publicado en Nature Communications por el grupo Gen¨®mica e Investigaci¨®n Oncol¨®gica (GENYO), de la Universidad de Granada, la Junta de Andaluc¨ªa y Pfizer, es la relacionada con los elementos gen¨¦ticos m¨®viles denominados LINE-1 o L1.

¡°El 98% del genoma est¨¢ formado por elementos gen¨¦ticos m¨®viles: secuencias de ADN que tienen la capacidad de saltar de un sitio a otro. Afortunadamente para nosotros, casi todos han acumulado mutaciones que les impiden movilizarse, y solo queda una familia capaz de fabricar las prote¨ªnas que necesita para saltar: los elementos L1¡±, explica Pablo Trist¨¢n, investigador de GENYO y primer autor de este trabajo.

¡°Nuestro objetivo era estudiar si alguno de los microRNAs podr¨ªa controlar los saltos de L1 y, por tanto, si alteraciones en los niveles de microRNAs ¨Dalgo frecuente en c¨¢ncer¨D podr¨ªan contribuir al aumento de saltos de L1 observado en tumores¡±, a?ade Sara Rodr¨ªguez Heras, investigadora Ram¨®n y Cajal del departamento de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular II de la Universidad de Granada.

Los investigadores han descubierto un nuevo papel de la familia de microRNAs let-7 como supresores de tumores al actuar como guardianes del genoma y manteniendo su integridad frente a la actividad mutag¨¦nica de los elementos m¨®viles.

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