Los ultrasonidos permiten controlar las c¨¦lulas

Un grupo de investigadores ha logrado activar neuronas de mam¨ªferos con ultrasonidos. Para conseguirlo, usaron una prote¨ªna sensible a las frecuencias altas. Tras introducirla gen¨¦ticamente en el cerebro de unos ratones, lograron que estos movieran los m¨²sculos de sus patas. Repitieron el experimento con c¨¦lulas humanas, y lograron tambi¨¦n activarlas, seg¨²n una investigaci¨®n publicada en Nature Communications el 25 de febrero. En el futuro, aseguran, la sonogen¨¦tica permitir¨¢ actuar sobre distintos ¨®rganos del cuerpo con el sonido a nivel celular. Antes habr¨¢ que solucionar tanto problemas t¨¦cnicos como ¨¦ticos.

El bi¨®logo Edmund Newton Harvey descubri¨® hace casi un siglo que el coraz¨®n extirpado a una rana volv¨ªa a latir al aplicarle ultrasonidos. Desde entonces, estas ondas sonoras (inaudibles para los humanos) se han empleado para hacer ecograf¨ªas y poco m¨¢s. Entre sus limitados usos cl¨ªnicos se hallan el tratamiento del dolor neurop¨¢tico y cirug¨ªas de ¨²ltimo recurso en casos de c¨¢ncer. A pesar de ser una t¨¦cnica no invasiva, de llegar a lo m¨¢s profundo del cerebro y a su seguridad, los ultrasonidos no hab¨ªan logrado hasta ahora solventar su mayor problema: su baja precisi¨®n al nivel del tejido, que pierde por completo al nivel celular.

La soluci¨®n al problema la ten¨ªa un gusano. En 2015, un grupo de cient¨ªficos del Instituto Salk (Estados Unidos) descubri¨® c¨®mo manipular neuronas individuales del Caenorhabditis elegans, un nematodo muy utilizado en investigaci¨®n. Identificaron una prote¨ªna que era sensible a los ultrasonidos. Y vieron que al interferir en su expresi¨®n g¨¦nica, las neuronas con esta prote¨ªna dejaban de activarse al recibir las ondas sonoras; y al contrario, al expresarla lograban que el gusano cambiara sus movimientos. Aquel equipo, pilotado por Sreekanth Chalasani, es el que ha logrado ahora algo similar pero en mam¨ªferos.

La tarea no se presentaba sencilla. El sistema nervioso del C. elegans solo tiene 302 neuronas y se conocen todas sus sinapsis (conexiones). Los humanos tienen m¨¢s de 100.000 millones de neuronas y a¨²n queda mucho para mapear su ¨¢rbol sin¨¢ptico. Lo primero que hicieron fue buscar la prote¨ªna sonosensible del gusano en los mam¨ªferos, pero no la encontraron. Tambi¨¦n intentaron expresarla en c¨¦lulas de vertebrados... y tampoco. As¨ª que tuvieron que analizar unas 300 prote¨ªnas diferentes buscando una que fuera sensible a los ultrasonidos. Y la han encontrado, se llama TRPA1 y pertenece a un grupo (las TRP) que funcionan como canales de la membrana celular, abriendo y cerrando pasos al interior o desde la c¨¦lula. Por cierto, David Julius, junto a su colega Ardem Patapoutian, se llev¨® el ¨²ltimo Nobel de Medicina por descubrir estos receptores de la temperatura y el tacto.

Chalasani, autor senior de la investigaci¨®n, explica: ¡°No empezamos con TRPA1. Examinamos la mayor¨ªa, si no todas, las prote¨ªnas mecanosensibles y descubrimos que TRPA1 era la m¨¢s sensible a los ultrasonidos. Fue una sorpresa para nosotros y para el resto de nuestro ¨¢mbito. Tambi¨¦n vimos que la acci¨®n de los ultrasonidos no era simplemente mec¨¢nica, sino que adem¨¢s modificaba las c¨¦lulas de alguna otra manera¡±. Como cualquier otra onda sonora, perturban el medio por el que se desplazan y ejercen presi¨®n sobre la membrana celular, pero los ultrasonidos parece que tambi¨¦n afectan a la propia composici¨®n de la cubierta celular de una manera que a¨²n no tienen muy claro.

El espa?ol Marc Duque Ram¨ªrez es el primer autor de esta investigaci¨®n. ¡°El ultrasonido hace vibrar la membrana, pero el efecto va m¨¢s all¨¢ de lo mec¨¢nico¡±, dice. Y ese efecto tendr¨ªa que ver con los l¨ªpidos que conforman tanto la capa exterior de la c¨¦lula como su citoesqueleto, la estructura de prote¨ªnas que dan sost¨¦n al entramado celular. Sea como sea, ¡°se abren los canales, y entran iones de calcio, iones positivos que generan la respuesta celular¡±.

Los cient¨ªficos modificaron los genes de ratones para expresar la prote¨ªna TRPA1 humana. Despu¨¦s les pusieron un transductor ultras¨®nico, que convierte una entrada el¨¦ctrica en salida en forma de ondas sonoras de alta frecuencia, y comprobaron c¨®mo se activaban las neuronas que espec¨ªficamente conten¨ªan la prote¨ªna y no otras. El resultado final fue un movimiento controlado de los m¨²sculos de las patas. ¡°`Por s¨ª solo, los ultrasonidos no discriminan entre neuronas¡±, recuerda Duque. Ese poder de discriminaci¨®n se lo dan las TRAP1.

Aunque el trabajo se ha abordado con neuronas, en principio nada impide usarlo con c¨¦lulas de otros ¨®rganos. ¡°Apliqu¨¦ los ultrasonidos a cardiomiocitos [c¨¦lulas del m¨²sculo card¨ªaco] de ratones y vi c¨®mo volv¨ªan a latir¡±, comenta Duque, que ahora investiga en la Universidad de Harvard. Otro posible campo apuntado por el investigador espa?ol es el pancre¨¢tico, ¡°donde podr¨ªa inducir un aumento de la secreci¨®n de insulina¡±.

El cient¨ªfico de la Universidad Complutense Francisco Monroy investiga la manipulaci¨®n ¨®ptica del ADN (como si fueran unas pinzas) en el proyecto de la Comunidad de Madrid Nucleux. Ha tenido ocasi¨®n de revisar esta investigaci¨®n sobre el nuevo campo de la sonogen¨¦tica. ¡°La c¨¦lulas ciliares del o¨ªdo est¨¢n especializadas para percibir el sonido, pero todas las c¨¦lulas pueden sentir su impacto¡±, comenta Monroy. Los bioqu¨ªmicos, continua este investigador, ¡°llevan dos d¨¦cadas identificando prote¨ªnas mecanosensibles¡±. El problema es que, como recuerda Monroy, ¡°hasta esta investigaci¨®n hab¨ªa que modificar gen¨¦ticamente las neuronas, pero ellos han descubierto que determinadas neuronas de la m¨¦dula espinal tienen la TRPA1¡å.

En efecto, estas prote¨ªnas est¨¢n naturalmente presentes en las neuronas de los ganglios dorsales, desde donde dan sensibilidad, en especial al dolor. Su presencia en el sistema nervioso facilitar¨ªa una posible aplicaci¨®n en humanos. Y el primer destino ser¨ªan el cerebro y sus trastornos. El neurocirujano del hospital universitario de la Universidad de Toronto Andr¨¦s Lozano escribi¨® un art¨ªculo en 2018 sobre el futuro de la cirug¨ªa del p¨¢rkinson. Entre las estrategias m¨¢s prometedoras inclu¨ªa el uso de ultrasonidos, bien directamente en el cerebro o mediante el uso de prote¨ªnas mecanosensibles. En un correo comenta que ¡°introducir nuevas prote¨ªnas dentro de las neuronas implica recurrir a cirug¨ªa con una inyecci¨®n directa en el cerebro y la expresi¨®n de prote¨ªnas ajenas; dos pasos que no son insuperables, pero que plantean algunos retos y har¨¢n falta varios a?os para desarrollarlo y trasladarlo a la pr¨¢ctica cl¨ªnica¡±.

Pero m¨¢s que los problemas t¨¦cnicos, Marc Duque, uno de los autores de esta nov¨ªsima investigaci¨®n, cree que antes habr¨¢ que solventar los problemas ¨¦ticos. ¡°No hay consenso ni protocolos sobre la expresi¨®n de genes for¨¢neos en c¨¦lulas humanas y menos en las del cerebro¡±. Enseguida aparece el fantasma del control mental. Su jefe en el Instituto Salk cuando descubrieron estas prote¨ªnas, Chalasani, rebaja las posibles reticencias y enmarca el debate: ¡°Por s¨ª solos, los ultrasonidos no bastan para activar las neuronas. Necesitamos expresar un canal (la TRPA1) para lograrlo. As¨ª que tendr¨ªamos que introducir este canal en las neuronas que queramos controlar. Sin el canal, los ultrasonidos no funcionan. Adem¨¢s, tampoco viajan por el aire, por lo que el efecto se limitar¨ªa al animal que expresara la prote¨ªna y estuviera en contacto con un transductor¡±.

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