Mismo f¨¢rmaco para una cesta de tumores distintos

En 1996, 14.663 hombres y 1.568 mujeres fallecieron en Espa?a a causa de un c¨¢ncer de pulm¨®n. En apariencia, el mismo tumor. Una masa que arrasaba los ¨®rganos respiratorios y se diseminaba con rapidez. Entonces, estas neoplasias apenas se diferenciaban por el aspecto de sus c¨¦lulas malignas¡ªmicroc¨ªtico y de c¨¦lulas no peque?as (el m¨¢s com¨²n)¡ª. No hab¨ªa biomarcadores que afinasen las caracter¨ªsticas del tumor y las alternativas terap¨¦uticas pasaban por cuatro tipos de quimioterapia. La esperanza de vida apenas era de unos meses.

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Dos d¨¦cadas despu¨¦s, el pron¨®stico de estos tumores sigue siendo poco favorable (la supervivencia a cinco a?os es de 17%), pero los onc¨®logos han logrado desentra?ar una parte de los secretos moleculares que esconde el c¨¢ncer de pulm¨®n. Para empezar, ya no todos son iguales. Y tampoco se tratan de la misma forma. Hay varias alteraciones gen¨¦ticas que promueven el crecimiento celular descontrolado que caracteriza el tumor. Ahora se conoce que la excesiva presencia de una prote¨ªna (PDL-1) condiciona el tratamiento y el arsenal terap¨¦utico se ha multiplicado: ocho quimioterapias, tres f¨¢rmacos dirigidos contra el gen ALK (que provoca cambios en el material gen¨¦tico), cuatro tratamientos contra mutaciones en el factor de crecimiento epid¨¦rmico EGFR, y tres inmunoterapias.

Las se?ales gen¨¦ticas para distinguir los tumores (biomarcadores) han marcado un punto de inflexi¨®n en el abordaje del c¨¢ncer y en el dise?o de terapias dirigidas que afinan el resultado de la intervenci¨®n. En ocasiones, de hecho, no importa tanto el lugar donde est¨¢ el tumor, como lo que lleva dentro. Esto es, su perfil molecular. As¨ª se explica, por ejemplo, que un mismo f¨¢rmaco muestre eficacia para tumores que, en apariencia, son muy distintos. ¡°Hasta ahora hemos dise?ado estudios en base a un ¨®rgano. Lo que nos hemos dado cuenta es que muchos procesos biol¨®gicos de un subgrupo de p¨¢ncreas, funcionan tambi¨¦n en otro c¨¢ncer¡±, valora Aleix Prat, jefe de oncolog¨ªa del hospital Cl¨ªnic de Barcelona.

Los cient¨ªficos han empezado a profundizar en esta idea desde los mismos ensayos cl¨ªnicos. Se trata de los llamados "estudios Basket", cestas que aglutinan diversos tipos de tumores con una alteraci¨®n gen¨¦tica com¨²n. La idea es probar un mismo f¨¢rmaco en esa amalgama de neoplasias para lograr la aprobaci¨®n conjunta de las autoridades sanitarias, independientemente del lugar donde se desarrolle el tumor.

Por lo pronto, la FDA (la m¨¢xima autoridad sanitaria de EE UU) ha aprobado la indicaci¨®n agn¨®stica ¡ªas¨ª se llama cuando va dirigido en funci¨®n de la alteraci¨®n y no del tejido donde est¨¢ el tumor¡ª del pembrolizumab, una inmunoterapia que despierta al sistema inmune para que reconozca las c¨¦lulas tumorales y las ataque. ¡°Sabemos que hay una serie de tumores que tienen una inestabilidad de microsat¨¦lites, o sea, una inestabilidad que tiene las porciones m¨¢s distales de los cromosomas. Los tumores que tienen esta alteraci¨®n son capaces de hacer cada vez m¨¢s mutaciones y no repararlas¡±, explica el doctor Josep Tabernero, director del Vall d¡¯Hebron Instituto de Oncolog¨ªa (VHIO) y presidente de la Sociedad Europea de Oncolog¨ªa M¨¦dica. Seg¨²n el especialista, la inestabilidad de microsat¨¦lites (MSI, por sus siglas en ingl¨¦s) est¨¢ presente en el 10% de los tumores colorrectales, en el 10% de los tumores g¨¢stricos, en el 7% de los de endometrio, en el 1% de los de p¨¢ncreas o de los de las v¨ªas biliares. La FDA ha dado el visto bueno, pero su hom¨®loga europea, la EMA, todav¨ªa no.

En el congreso de la Sociedad Americana de Oncolog¨ªa Cl¨ªnica (ASCO, por sus siglas en ingl¨¦s), celebrado hace unas semanas en Chicago y al que este diario acudi¨® invitado por Roche, tambi¨¦n se present¨® un estudio internacional que valida la indicaci¨®n agn¨®stica de una terapia dirigida, el entrectinib, en tumores pedi¨¢tricos. ¡°El entrectinib inhibe un receptor celular (NTRAK,) que es importante en los tumores donde hay una fusi¨®n de este gen porque ayuda a la proliferaci¨®n celular¡±, explica Elena Garralda, investigadora del VHIO. En este estudio Basket se incluyeron pacientes pedi¨¢tricos con tumores s¨®lidos, tambi¨¦n en el sistema nervioso central.

En todos los casos incluidos en el ensayo (29 ni?os) hubo una respuesta por parte del tumor. Fren¨® su crecimiento, redujo su volumen m¨¢s de un 30% o incluso, en tres de los menores, desapareci¨®. ¡°Hay determinadas alteraciones que marcan el comportamiento del tumor, independientemente del tejido. Donde hay m¨¢s experiencia en este campo es en los adultos¡±, agrega Garralda. De hecho, en el congreso de la Sociedad Europea de Oncolog¨ªa M¨¦dica (ESMO), celebrado el pasado oto?o en Alemania, ya se presentaron resultados favorables del entrectinib en adultos en varios tipos de tumor, independientemente de su localizaci¨®n o de si se hab¨ªan diseminado o no al sistema nervioso central.

Tabernero tambi¨¦n particip¨® en un estudio con varios tipos de tumores que ten¨ªan en com¨²n la mutaci¨®n BRAF. ¡°Cogimos pacientes con tumores donde era muy frecuente la mutaci¨®n, como c¨¢ncer colorrectal, de pulm¨®n, de las v¨ªas biliares. De todo, excepto melanoma y tiroides. Y demostramos que en la mayor¨ªa de los tumores, aunque no en todos, el inhibidor de BRAF era activo. Este estudio era preliminar pero ya hay otros que tambi¨¦n se est¨¢n haciendo de esta manera, como ensayos con la mutaci¨®n HER2 o de TRK¡±, apunta el director del VHIO.

Los expertos coinciden en que los estudios Basket est¨¢n ¡°en boga¡± y la investigaci¨®n en busca de la indicaci¨®n agn¨®stica del tratamiento empieza a tomar forma. Pero esta perspectiva, paradigma de la medicina personalizada, tampoco ser¨¢ la soluci¨®n a la mayor¨ªa de los tumores. Para empezar, porque las alteraciones a las que se dirigen suelen ser poco frecuentes y, adem¨¢s, no todas estas peculiaridades moleculares son capitales para entender el comportamiento del tumor. ¡°Si t¨² tienes una alteraci¨®n gen¨¦tica que es un driver [conductor] de la enfermedad, pr¨¢cticamente te da igual el tipo de enfermedad que sea. Pero en otros casos, las alteraciones no son tan drivers y hay que tener en cuenta el tipo de tumor que es¡±, se?ala Tabernero.