Estas prote¨ªnas han estado manejando secretamente nuestras c¨¦lulas

Cada segundo que respiramos, dormimos, comemos y hacemos nuestra vida, en nuestras c¨¦lulas se producen millones de reacciones bioqu¨ªmicas. Entre el ajetreo de los intercambios qu¨ªmicos se encuentran los que adhieren (o retiran) peque?as mol¨¦culas de carbono a las prote¨ªnas, las grasas y el ADN, entre otros. A?adir o quitar estas peque?as mol¨¦culas es esencial para muchas reacciones que permiten a las c¨¦lulas sobrevivir, crecer y dividirse.

Quiz¨¢ el objetivo m¨¢s interesante y estudiado de estas adiciones y sustracciones se encuentre en el bullicioso n¨²cleo, donde varias enzimas a?aden o eliminan dos peque?as mol¨¦culas ¡ªgrupos metilo y grupos acetilo¡ª en las histonas, las bobinas de prote¨ªna alrededor de las cuales se enrolla nuestro ADN.

Durante d¨¦cadas, se pens¨® que a?adir o eliminar grupos metilo o acetilo de las histonas era clave para determinar cu¨¢ndo y d¨®nde se activan los genes.

Pero cada vez hay m¨¢s pruebas de que esto es solo una parte de la historia. Aunque a?adir grupos metilo y acetilo a las histonas est¨¢ estrechamente relacionado con la actividad de genes cercanos en algunos lugares del genoma, en muchas otras regiones no tiene ning¨²n efecto. Esto sugiere que regular la actividad de los genes no es la ¨²nica funci¨®n de estos adornos de las histonas ¡ªquiz¨¢ ni siquiera la principal¡ª.

De hecho, las nuevas investigaciones sugieren que estas modificaciones de las histonas desempe?an papeles clave en los procesos bioqu¨ªmicos de la c¨¦lula ¡ª su metabolismo¡ª, funcionando como una forma de que la c¨¦lula se ocupe de las peque?as mol¨¦culas de carbono que se producen durante las reacciones bioqu¨ªmicas.

Los investigadores proponen que, en el caso de los grupos acetilo (formados por dos carbonos, tres hidr¨®genos y un ox¨ªgeno), las histonas sirven como una especie de banco o repositorio al que la c¨¦lula puede recurrir cuando necesita m¨¢s acetilos para las reacciones qu¨ªmicas.

Y en el caso de los grupos metilo (un ¨¢tomo de carbono y tres hidr¨®genos), sugieren que las histonas sirven como sumideros, donde se pueden depositar los metilos para que no entorpezcan las reacciones qu¨ªmicas. Sin este sumidero, muchas mol¨¦culas que necesitan perder un grupo metilo para pasar al siguiente paso de una ruta bioqu¨ªmica se atascan, causando problemas a la c¨¦lula.

Antes se consideraba que las histonas eran un mero andamiaje estructural para los genes: algo que pod¨ªa mantener en orden los densos pliegues de cadenas de ADN. Luego se consider¨® que interven¨ªan en el control de los genes ¡ª facilitando o bloqueando el desdoblamiento del ADN que permite que se copie¡ª. Ahora, si la nueva investigaci¨®n da sus frutos, tambi¨¦n se demostrar¨¢ que est¨¢n profundamente entrelazadas con el funcionamiento metab¨®lico de las c¨¦lulas.

Seg¨²n los cient¨ªficos, esto podr¨ªa ayudar a desvelar c¨®mo y por qu¨¦ evolucionaron las histonas.

Tiempos de abundancia

Hace m¨¢s de una d¨¦cada, Benjamin Tu, bioqu¨ªmico de la UT Southwestern, cultivaba c¨¦lulas de levadura en su laboratorio cuando vio algo interesante: la actividad de m¨¢s de mil genes oscilaba en funci¨®n de la cantidad de ox¨ªgeno que consum¨ªan las c¨¦lulas. La actividad de los genes y la actividad metab¨®lica cambiaban de forma coordinada.

Tu tambi¨¦n observ¨® que cuando los genes implicados en el crecimiento celular alcanzaban su m¨¢xima actividad, esto coincid¨ªa con un elevado n¨²mero de grupos acetilo adheridos a sus histonas. Y cuando los genes se silenciaban en la siguiente fase del ciclo celular, los grupos acetilo desaparec¨ªan. ¡°Fue muy emocionante¡±, afirma Tu.

Fue emocionante porque los grupos acetilo son producidos por la mitocondria, el org¨¢nulo generador de energ¨ªa de la c¨¦lula. La c¨¦lula utiliza los grupos acetilo para producir mol¨¦culas como los ¨¢cidos grasos, que se emplean como fuente de energ¨ªa o para construir las membranas celulares. Lo que parec¨ªa estar ocurriendo era que los acetilos serv¨ªan de se?al de la mitocondria al n¨²cleo celular de que eran tiempos de abundancia, con mucha energ¨ªa y bloques de construcci¨®n qu¨ªmicos disponibles. Al adherirse a las histonas, aumentaban la actividad de los genes implicados en el crecimiento celular. Despu¨¦s de todo, tiene sentido crecer y dividirse en ¨¦pocas de abundancia.

Tu tambi¨¦n vio indicios de que los acetilos de las histonas tambi¨¦n pod¨ªan actuar como un banco ¡ª una fuente de energ¨ªa a la que la c¨¦lula pod¨ªa recurrir en ¨¦pocas de vacas flacas¡ª. Observ¨® que, cuando las c¨¦lulas pasaban hambre, disminu¨ªa la cantidad de una importante sustancia qu¨ªmica llamada acetil-CoA, fundamental en la generaci¨®n de energ¨ªa. Para producir energ¨ªa, las c¨¦lulas consum¨ªan los grupos acetilo que se hab¨ªan desprendido de las histonas. Los grupos acetilo que quedaban se reorganizaban para activar genes que produjeran m¨¢s acetil-CoA.

Otros trabajos del grupo de Tu sugieren que las histonas pueden desempe?ar un papel a¨²n m¨¢s central en las rutas metab¨®licas, esta vez en relaci¨®n con los grupos metilo. De nuevo en la levadura, los cient¨ªficos estudiaron una sustancia qu¨ªmica que transporta grupos metilo, cuyo nombre abreviado es SAM. Cuando la SAM cede un grupo metilo, se convierte en una sustancia qu¨ªmica necesaria para producir el amino¨¢cido ciste¨ªna. Pero cuando la c¨¦lula no tiene un lugar al que ceder sus grupos metilo, se produce muy poca ciste¨ªna, lo que afecta a la capacidad de crecimiento de la c¨¦lula. Las histonas act¨²an como receptoras de grupos metilo.

Mantener el metabolismo en marcha

M¨¢s pruebas de la funci¨®n metab¨®lica de las histonas provienen de un estudio de 2023 en el que el bioqu¨ªmico de la Universidad de Oxford Peter Sarkies y su colega Marcos Francisco P¨¦rez examinaron toda una serie de enzimas diferentes que a?aden grupos metilo a las histonas.

Cada enzima a?ade grupos metilo en un lugar ¨²nico de la histona, una parte flexible llamada cola de la histona. Dependiendo de d¨®nde se a?adan los metilos, el efecto puede asociarse a una actividad g¨¦nica activada, a una actividad g¨¦nica suprimida o a ning¨²n cambio en absoluto. Sarkies razon¨® que, si lo que se pretende es eliminar los grupos metilo para que el metabolismo pueda seguir su curso, lo que importa es la suma de la actividad de todas estas enzimas ¡ªy no la de una enzima concreta o un efecto particular sobre un gen cercano¡ª.

Esto es exactamente lo que observ¨® su equipo cuando examin¨® varias l¨ªneas celulares de c¨¢ncer. Cada l¨ªnea celular hab¨ªa elevado o reducido la actividad de distintas combinaciones de esas enzimas metilantes, de modo que pod¨ªan depositar grupos metilo en las histonas para apartarlas y mantener el metabolismo a buen ritmo.

Los cient¨ªficos tambi¨¦n descubrieron que muchas de las enzimas metilantes estaban bajo la influencia de un gen llamado Rb, conocido por su papel en la supresi¨®n del c¨¢ncer (suele estar mutado en las c¨¦lulas cancerosas). Esto sugiri¨® a Sarkies que Rb desempe?a un papel central en el aumento o la disminuci¨®n de la velocidad a la que se depositan los grupos metilo en las histonas y, por tanto, en la regulaci¨®n de las v¨ªas bioqu¨ªmicas y el crecimiento.

¡°Lo que descubrimos es que la c¨¦lula utiliza la metilaci¨®n de las histonas no solo para regular los genes, sino tambi¨¦n el metabolismo¡±, afirma Sarkies.

M¨¢s posibilidades

Los investigadores tambi¨¦n han aprendido recientemente que las histonas a veces pueden implicarse en otros aspectos de la bioqu¨ªmica celular. En un estudio publicado en 2017, el equipo del bi¨®logo de la cromatina Marcus Buschbeck, del Instituto de Investigaci¨®n contra la Leucemia Josep Carreras de Barcelona, demostr¨® que un tipo de histona llamada macroH2A1.1 puede ayudar a preservar una sustancia qu¨ªmica llamada NAD+, que es esencial en muchas reacciones bioqu¨ªmicas. Esto deja m¨¢s NAD+ a disposici¨®n de las mitocondrias generadoras de energ¨ªa.

El equipo del bioqu¨ªmico Siavash Kurdistani, de la Universidad de California en Los ?ngeles, demostr¨® en 2020 que las histonas funcionan como enzimas que convierten los iones de cobre oxidados (Cu2+) en iones de cobre reducidos (Cu1+). Los iones de cobre reducidos son la forma que necesita la mitocondria para producir energ¨ªa. Estos iones habr¨ªan sido dif¨ªciles de conseguir en los albores de la evoluci¨®n de las c¨¦lulas eucariotas complejas, como la nuestra, porque el cobre se oxidaba a medida que aumentaban los niveles de ox¨ªgeno en la atm¨®sfera.

A medida que descubren este v¨ªnculo entre histonas y metabolismo, los investigadores tambi¨¦n especulan sobre c¨®mo surgi¨® la relaci¨®n.

Observan que en los microbios llamados arqueas ¡ª a partir de los cuales se cree que evolucionaron las c¨¦lulas eucariotas¡ª existe una gran variedad de histonas. Pero muy pocas de ellas tienen las colas flexibles que tienen nuestras propias histonas, en las que se colocan las marcas de metilo y acetilo. Por eso, los cient¨ªficos est¨¢n interesados en saber c¨®mo funcionaban las histonas en nuestros antepasados arqueas.

Se barajan diversas posibilidades. Kurdistani sugiere que el primer papel de las histonas arqueas podr¨ªa haber sido producir esos preciados iones de cobre reducidos. El bi¨®logo de la cromatina Tobias Warnecke, del Imperial College de Londres, que estudia la evoluci¨®n de las histonas en las arqueas, sugiere que las histonas arqueas podr¨ªan ayudar a evitar que el ADN se rompiera en los entornos extremos en los que viven las arqueas, como el calor intenso. Las histonas tambi¨¦n podr¨ªan haber protegido el ADN de las arqueas de los virus que intentaban insertarse en ¨¦l, a?ade Warnecke.

M¨¢s tarde, tras la aparici¨®n del ancestro de los eucariotas actuales hace unos 1.500 millones de a?os, las histonas evolucionaron hacia colas m¨¢s largas que se modificaron qu¨ªmicamente de diversas formas, entre ellas con grupos acetilo y metilo. Seg¨²n Tu, es posible que tales modificaciones surgieran para gestionar los metabolitos producidos por las mitocondrias en aquellos primeros eucariotas. Algunas sustancias qu¨ªmicas producidas en las mitocondrias son muy reactivas y podr¨ªan adherirse espont¨¢neamente ¡ª y da?ar¡ª mol¨¦culas importantes como el ADN. Tal vez la c¨¦lula desarroll¨® enzimas para eliminar estas peque?as mol¨¦culas de carbono de los lugares donde podr¨ªan ser perjudiciales y pegarlas en su lugar en lugares como las colas de las histonas, donde no causar¨ªan ning¨²n da?o.

M¨¢s tarde, la c¨¦lula podr¨ªa haber pasado a depender de estas modificaciones de las histonas para su regulaci¨®n metab¨®lica.

?Y m¨¢s tarde a¨²n? La historia de la evoluci¨®n de las histonas parece ser una historia de reutilizaci¨®n. Si las c¨¦lulas se toparon primero con una forma de regular su metabolismo con histonas, dice Sarkies, un proceso similar podr¨ªa haber llevado a utilizarlas para controlar los genes. En el caso de las histonas, sugiere, ¡°la regulaci¨®n metab¨®lica es m¨¢s fundamental que la regulaci¨®n g¨¦nica¡±.

Art¨ªculo traducido por Debbie Ponchner.

Este art¨ªculo apareci¨® originalmente en Knowable en espa?ol, una publicaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro dedicada a poner el conocimiento cient¨ªfico al alcance de todos.