El an¨¢lisis de los 200 millones de prote¨ªnas conocidas sugiere que el ser humano tiene 13 formas tridimensionales exclusivas

El arquitecto estadounidense Irving Geis recibi¨® un ins¨®lito encargo en 1961: dibujar a mano la primera estructura de una prote¨ªna desvelada gracias a los rayos X. Era la mioglobina, responsable de oxigenar los m¨²sculos y del color rojo de la carne. Es una especie de collar con 153 perlas, que se pliega formando ocho h¨¦lices enmara?adas. Geis necesit¨® seis meses para dibujarla, pero su esfuerzo logr¨® despertar la fascinaci¨®n mundial hacia ese invisible mundo interior. Ahora, la ciencia se ha acelerado. La empresa de inteligencia artificial DeepMind, propiedad de Google, consigui¨® el a?o pasado predecir con precisi¨®n la estructura de m¨¢s de 200 millones de prote¨ªnas, casi todas las conocidas. Un bioinform¨¢tico espa?ol, I?igo Barrio, ha ayudado a organizar ese caos, agrup¨¢ndolas por formas similares. Su trabajo revela datos sorprendentes. Los seres humanos poseen 13 estructuras exclusivas, que no aparecen en ning¨²n otro ser vivo. Una bacteria ubicua en el suelo, la Acidobacteria bacterium, tiene casi 1.900 formas ¨²nicas.

El ADN de un ser vivo es un libro de recetas para fabricar prote¨ªnas, los ladrillos b¨¢sicos de la vida. El ser humano tiene unos 30.000 tipos diferentes, que se ocupan de funciones esenciales, como generar energ¨ªa, dar soporte y defender al organismo frente a los virus. Son mol¨¦culas grandes y complejas, algunas de ellas con formas sencillas ¡ªesferas, cilindros, anillos, estrellas, espirales e incluso esv¨¢sticas¡ª y otras con estructuras inimaginables, como la hemoglobina, que transporta el ox¨ªgeno por la sangre desde los pulmones al resto del cuerpo. Tiene miles de ¨¢tomos de carbono, hidr¨®geno, nitr¨®geno, ox¨ªgeno, azufre y hierro. Su f¨®rmula es C????H????N???O???S?Fe?.

Barrio, nacido en Pamplona hace 36 a?os, se ha enfrentado a ese marem¨¢gnum en el Instituto Europeo de Bioinform¨¢tica, en Hinxton (Reino Unido). El investigador y sus colegas han puesto a punto un nuevo algoritmo, denominado Foldseek Cluster (buscador de grupos de plegamientos), capaz de identificar patrones similares en ese vast¨ªsimo desorden. Barrio emple¨® la herramienta con la base de datos AlphaFold, una jungla de 215 millones de prote¨ªnas. El equipo ha identificado 2,3 millones de tipos de estructuras, m¨¢s de 700.000 de ellos desconocidos. Entender la estructura de una prote¨ªna es fundamental para comprender su funci¨®n y, potencialmente, para dise?ar nuevos f¨¢rmacos, como explican los investigadores en su estudio, que se publica este mi¨¦rcoles en la revista Nature, ariete de la mejor ciencia mundial.

¡°Casi siempre hay una relaci¨®n entre la estructura de una prote¨ªna y su funci¨®n. Casi siempre. En biolog¨ªa nunca se debe decir siempre¡±, se?ala Barrio, reci¨¦n incorporado al Instituto Wellcome Sanger, tambi¨¦n en Hinxton, muy cerca de Cambridge. Su trabajo ha logrado vincular prote¨ªnas de funci¨®n conocida con otras inexploradas. ¡°Si las prote¨ªnas A y B tienen una estructura muy parecida, puedes inferir que tendr¨¢n una funci¨®n similar¡±, explica el investigador. Su labor recuerda a la de un arque¨®logo que extrae misteriosas herramientas prehist¨®ricas del subsuelo. ¡°Si descubres algo con forma de pico, puedes intuir que eso sirve para picar, pero hay excepciones. Un tenedor y un peine se parecen mucho, pero no se utilizan para lo mismo¡±, advierte.

La base de datos AlphaFold incluye las predicciones elaboradas por DeepMind y el Instituto Europeo de Bioinform¨¢tica, perteneciente al Laboratorio Europeo de Biolog¨ªa Molecular, un organismo con m¨¢s de 1.800 trabajadores en sedes en Espa?a, Francia, Alemania, Italia y Reino Unido. El an¨¢lisis de los 215 millones de prote¨ªnas sugiere que la mayor parte de las estructuras aparecieron muy pronto en la evoluci¨®n de los seres vivos, en el ancestro com¨²n de animales y plantas o incluso antes. Apenas un 4% de las configuraciones parecen ser espec¨ªficas de una sola especie.

¡°Los humanos tenemos 13 grupos de prote¨ªnas con estructuras ¨²nicas¡±, recalca Barrio. La cifra contrasta con las de los cinco organismos que presentan m¨¢s formas tridimensionales singulares: las bacterias Acidobacteria bacterium, Escherichia coli y Chloroflexi bacterium, la ara?a asi¨¢tica Araneus ventricosus y la sepia fara¨®nica, con entre 1.400 y 1.900 estructuras exclusivas cada una. ¡°Tendemos a ver la evoluci¨®n como un proceso lineal, pero es m¨¢s bien un ¨¢rbol. Nosotros estamos al final de una rama, pero las bacterias han seguido evolucionando en sus propias ramas. Hay bacterias m¨¢s nuevas que nosotros¡±, expone el bioinform¨¢tico. ¡°Adem¨¢s, desarrollar una estructura nueva para un nuevo problema no siempre es la mejor forma de evolucionar. Muchas veces se reciclan estructuras. Hay prote¨ªnas de la especie humana que posiblemente tienen una funci¨®n distinta a la que tuvieron en nuestros ancestros¡±, argumenta Barrio.

La empresa brit¨¢nica DeepMind presume de que su sistema de inteligencia artificial alcanza una precisi¨®n del 95%. Sin embargo, nueve de las 13 estructuras exclusivamente humanas est¨¢n basadas en predicciones con una incertidumbre alta, posiblemente porque son conformaciones especialmente desorganizadas, seg¨²n Barrio. Las cuatro restantes son la VPS53, implicada en el transporte dentro de las c¨¦lulas; la U54, una prote¨ªna de un virus del herpes integrada en el genoma humano; las anexinas, que intervienen en el tr¨¢fico a trav¨¦s de las membranas celulares; y una cuarta prote¨ªna poco estudiada que podr¨ªa ser m¨¢s bien un simple fragmento. Los 30.000 tipos de prote¨ªnas humanas se agrupan en unas 9.000 estructuras.

Otro de los autores principales del estudio, el bioinform¨¢tico portugu¨¦s Pedro Beltrao, destaca el hallazgo de prote¨ªnas humanas implicadas en el sistema inmunitario y muy parecidas a otras prote¨ªnas bacterianas de funci¨®n desconocida. ¡°Esto sugiere que las prote¨ªnas implicadas en el sistema inmunitario podr¨ªan tener un origen evolutivo antiguo, que compartimos con especies de bacterias. Si es cierto, esto podr¨ªa transformar lo que sabemos sobre la inmunidad¡±, ha declarado Beltrao, de la Escuela Polit¨¦cnica Federal de Z¨²rich (Suiza), en un comunicado.

La bi¨®loga J¨²lia Domingo considera ¡°muy necesario¡± el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Estamos entrando en una nueva era de datos masivos, y necesitamos nuevas herramientas para procesarlos, analizarlos y utilizarlos a gran velocidad¡±, reflexiona. Domingo desarroll¨®, junto a otros colegas del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG), en Barcelona, un m¨¦todo para identificar una especie de botones ocultos que cambian la funci¨®n de las prote¨ªnas. Domingo advierte de que la estructura no es suficiente para averiguar el cometido. ¡°Intervienen otras capas de funcionalidad, como las energ¨ªas y la afinidad por otras prote¨ªnas¡±, apunta.

El arquitecto Irving Geis tard¨® seis meses en dibujar la mioglobina en 1961. El qu¨ªmico brit¨¢nico que le facilit¨® los datos, John Kendrew, gan¨® el Nobel de Qu¨ªmica de 1962 por leer aquella primera estructura con rayos X. Las posibilidades que se abren ahora con la inteligencia artificial y los nuevos algoritmos son inimaginables, seg¨²n explica I?igo Barrio. ¡°Con los m¨¦todos anteriores, habr¨ªamos necesitado 10 a?os para hacer este trabajo. Hemos tardado cinco d¨ªas¡±, afirma.

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