¡°La maldici¨®n m¨¢s grande es no tener salud y no poder morir¡±

Buzo experto y loco del mar, cuando se licenci¨® en Medicina y termin¨® el MIR con una de las notas m¨¢s altas de Espa?a, empez¨® los tr¨¢mites de solicitud para ingresar en el cuerpo de fareros, como sus tres hermanos. ¡°No hay reloj, tienes noches, tormentas, d¨ªas largos. Y esto, la soledad, es un est¨ªmulo creativo en todos los ¨®rdenes de la vida¡±, le dijo a la poeta Rosario Fern¨¢ndez Rial. El misterio de la vida, sin embargo, le llev¨® al ADN. Hoy, ?ngel Carracedo (Santa Comba, A Coru?a, 64 a?os) es director de la ...

Buzo experto y loco del mar, cuando se licenci¨® en Medicina y termin¨® el MIR con una de las notas m¨¢s altas de Espa?a, empez¨® los tr¨¢mites de solicitud para ingresar en el cuerpo de fareros, como sus tres hermanos. ¡°No hay reloj, tienes noches, tormentas, d¨ªas largos. Y esto, la soledad, es un est¨ªmulo creativo en todos los ¨®rdenes de la vida¡±, le dijo a la poeta Rosario Fern¨¢ndez Rial. El misterio de la vida, sin embargo, le llev¨® al ADN. Hoy, ?ngel Carracedo (Santa Comba, A Coru?a, 64 a?os) es director de la Fundaci¨®n P¨²blica Galega de Medicina Xen¨®mica del SERGAS (Servizo Galego de Sa¨²de) y catedr¨¢tico de la Universidad de Santiago. Tambi¨¦n uno de los genetistas m¨¢s importantes e influyentes del mundo. Dirige con Pablo Lapunzina, director del CIBERER (Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Enfermedades Raras), un estudio que busca la relaci¨®n entre la gen¨¦tica y la Covid-19.

Pregunta. ?Por qu¨¦ si dos personas se contagian de Covid-19, una de ellas padece s¨ªntomas y la otra no?

Respuesta. Por muchos factores. Entre ellos la gen¨¦tica de la persona. La gen¨¦tica influye en la severidad e influye en los s¨ªntomas y en problemas secundarios como tromboembolismo, arritmias o vasculitis.

P. ?Por qu¨¦ se sabe?

R. Se hizo un estudio con m¨¢s de 2.500 gemelos en el King¡¯s College of London en el que se dedujo que la gen¨¦tica individual explicaba entre el 30% y 70% de los s¨ªntomas de la Covid (fiebre, p¨¦rdida de gusto y olfato), mientras que de media otro 50% depend¨ªa del factor ambiental.

P. ?Ambiental?

R. La alimentaci¨®n, los h¨¢bitos de vida, el tabaco, el alcohol, la obesidad. La influencia del ambiente en la enfermedad. Lo gen¨¦tico es con lo que nace uno, la predisposici¨®n que se tiene para tener el problema. Nosotros somos una mezcla de los dos, genes y ambiente, y los dos nos condicionan.

P. Entre un 30% y un 70% para un virus exterior es mucho.

R. Le llamamos heredabilidad. La varianza gen¨¦tica en el total de genes y ambiente. En todas las enfermedades hay un componente gen¨¦tico individual menor o mayor.

P. ?Por ejemplo?

R. En un c¨¢ncer de mama es de un 25%, en el lupus un 50%, en esquizofrenia un 80% y en autismo es superior todav¨ªa. Y en la Covid la heredabilidad de un 50% de media es ciertamente alta. Todas las enfermedades tienen un componente gen¨¦tico y un componente ambiental. Una enfermedad gen¨¦tica -mendeliana- tiene mucho componente gen¨¦tico. Por ejemplo, en la retinosis pigmentaria, que es una forma de ceguera del adulto, casi todo el componente es gen¨¦tico.

¡°Una enfermedad com¨²n tiene un componente gen¨¦tico y ambiental¡±

P. El c¨¢ncer.

R. Una enfermedad com¨²n tiene un componente gen¨¦tico y ambiental que puede ser m¨¢s grande o m¨¢s peque?o. El c¨¢ncer, aunque tiene formas familiares, no es heredable en su mayor¨ªa. La heredabilidad del c¨¢ncer colorrectal es del 35%. O sea, el 35% de la varianza es gen¨¦tica y el 65% ambiental, en el total de la enfermedad y las formas familiares, mucho m¨¢s heredables suponen entre el 5% y el 10%.

P. ?C¨®mo se busca el componente gen¨¦tico de una enfermedad?

R. En las enfermedades gen¨¦ticas el diagn¨®stico se basa en la secuenciaci¨®n del ADN, una t¨¦cnica que ha sufrido una revoluci¨®n con la secuenciaci¨®n de nueva generaci¨®n, que permite analizar muchos genes simult¨¢neamente, la parte codificante del genoma o todo el genoma de una forma cada vez m¨¢s r¨¢pida y barata.

P. ?Y en las comunes?

R. Cuando se trata de enfermedades comunes la estrategia m¨¢s utilizada son los estudios de asociaci¨®n. Se obtiene el ADN de casos y controles (por ejemplo, individuos graves con asintom¨¢ticos, o los que padecen tromboembolismo con los que no, o los que desarrollan vasculitis y los que no, o los que responden a un tratamiento y los que no lo hacen, entre otras muchas variables). Despu¨¦s se analizan y comparan marcadores gen¨¦ticos de todo el genoma y se ve si alguno est¨¢ asociado con el problema lo que permite localizar el gen responsable.

P. Su investigaci¨®n analiza cu¨¢les podr¨ªan ser los determinantes gen¨¦ticos que predisponen a las personas a padecer una infecci¨®n grave causada por coronavirus, y por tanto la predisposici¨®n a complicaciones.

R. Para hacer este tipo de estudios hacen falta un n¨²mero muy elevado de individuos y analizar al menos un mill¨®n de marcadores gen¨¦ticos por cada uno. Necesitamos un n¨²mero importante de pacientes, y comparar casos y controles.

P. ?C¨®mo?

R. Por ejemplo unos asintom¨¢ticos y otros con problemas severos; unos que tengan tromboembolismo, otros que no: unos que tengan vasculitis y otros que no. En este momento hemos ya analizado 10.000 pacientes de los que se ha recogido una exhaustiva informaci¨®n cl¨ªnica. Es decir, tenemos hechos 10.000 millones de genotipos y esperamos llegar a los 20.000 pacientes y los 20.000 millones de genotipos aproximadamente. En Espa?a el Centro Nacional de Genotipado permite hacer estos an¨¢lisis masivos. En este estudio participan unos 90 hospitales y centros de investigaci¨®n de 12 pa¨ªses, y estamos trabajando sin descanso en ¨¦l. Esperamos tener los primeros resultados en unas semanas.

P. ?Y con eso?

R. Con eso hacer estudios matem¨¢ticos y ver qu¨¦ marcadores gen¨¦ticos son los que est¨¢n asociados a la severidad, o a una patolog¨ªa o s¨ªntomas determinados. Esto permitir¨ªa una estimaci¨®n del riesgo y encontrar potenciales dianas para desarrollar f¨¢rmacos.

P. A prop¨®sito de ese tipo de estudios, el genetista ?scar Lao ha advertido de que ofrecen ¡°muchos falsos positivos¡±: presuntas relaciones gen-enfermedad que se esfuman cuando se analizan m¨¢s muestras. ¡°Lo habitual es hacer estos estudios GWAS [estudio de asociaci¨®n del genoma completo] con cientos de miles de personas, no con unos pocos miles como se ha hecho hasta ahora con la covid¡±.

R. Depende de riesgo relativo del gen en relaci¨®n con la enfermedad. En algunos GWAS bastan unos centenares de casos y controles para encontrar una asociaci¨®n si el riesgo relativo es alto. En los primeros estudios con pocos miles de casos ya se encontr¨® una asociaci¨®n entre la severidad de la Covid y una regi¨®n de cromosoma 3 que se va confirmando en todo lo que se est¨¢ haciendo. Sin embargo, es probable que haya muchos genes y regiones del genoma asociadas a riesgos bajos, y para detectarlas s¨ª que hay que hacer estudios con un n¨²mero muy elevado de muestras.

¡°Que Espa?a no tenga especialidad de gen¨¦tica es una anomal¨ªa¡±

P. Espa?a es el ¨²nico pa¨ªs de la Uni¨®n Europea que no cuenta con la especialidad de gen¨¦tica.

R. Es una anomal¨ªa. Es fundamental para el diagn¨®stico, pron¨®stico y tratamiento de las enfermedades y para el consejo gen¨¦tico. Y Espa?a no s¨®lo es el ¨²nico pa¨ªs de Europa que no la tiene, yo creo que es el ¨²nico pa¨ªs de entre todos los pa¨ªses desarrollados que no la tiene. Es una desgracia porque ser¨ªa importante una formaci¨®n reglada de los especialistas para que puedan ejercer con calidad su funci¨®n y por el beneficio y seguridad de los pacientes. La gen¨¦tica cl¨ªnica es una realidad asistencial muy importante. S¨®lo nuestro laboratorio diagnostica m¨¢s de 25.000 pacientes por a?o.

P. Suele decir que la biolog¨ªa est¨¢ programada para que se mueran c¨¦lulas, y por tanto que nos muramos. Porque una pregunta que se les hace mucho a los genetistas es si vamos a ser inmortales.

R. La maldici¨®n m¨¢s grande se la escuch¨¦ a una persona de mi tierra dici¨¦ndoselo a otra: ¡°Que nunca sa¨²de te?as e nunca poidas morrer¡± [Que nunca tengas salud y nunca puedas morir]. Me estremeci¨® porque, efectivamente, es lo peor. La muerte y la enfermedad gen¨¦tica son consustanciales a la vida. Si no hubiese muerte y enfermedad, no habr¨ªa vida, est¨¢ ¨ªntimamente ligado al dise?o de la vida en la Tierra. Y esto hay que aceptarlo. Hay que perseguir vivir lo mejor posible durante mucho tiempo, pero no hay que perseguir la inmortalidad.

P. Ha dicho (La Opini¨®n, 2017): ¡°Somos una especie con gran riesgo de extinci¨®n biol¨®gica. Porque si definimos la edad de la Tierra como las 24 horas que tiene un d¨ªa, el ser humano lleva en el planeta menos de un minuto. Y no hemos tenido tiempo de diferenciarnos gen¨¦ticamente entre unos y otros¡±. Por eso somos m¨¢s vulnerables. ?Por qu¨¦ la diferencia gen¨¦tica nos har¨ªa m¨¢s fuertes?

R. Porque la variabilidad gen¨¦tica es una fortaleza en las especies. Una especie que no tenga variaci¨®n entre individuos est¨¢ condenada a la extinci¨®n. Y como somos una especie muy joven todav¨ªa tenemos poca. Las fuentes principales de esa diversidad y de la evoluci¨®n son la mutaci¨®n que origina variabilidad, la deriva gen¨¦tica -que es el azar de la variaci¨®n-, la migraci¨®n y la selecci¨®n natural. Como la mutaci¨®n origina variabilidad, es clave para la vida pero tambi¨¦n origina enfermedad o predispone a ella. Por eso, como le dec¨ªa, la enfermedad y la muerte son consustanciales al dise?o de la vida.

¡°Una especie que no tenga variaci¨®n entre individuos est¨¢ condenada a la extinci¨®n¡±

P. Usted no ha aparcado otras investigaciones.

R. A m¨ª me gustar¨ªa encontrar un tratamiento m¨¢s eficaz para el c¨¢ncer de cabeza y cuello: es un c¨¢ncer de mucha mortalidad contra el que usamos terapias de hace veinte a?os y estamos intent¨¢ndolo con una proyecto de la AECC que coordino con Amancio Carnero del IBIS de Sevilla y Matilde Lleonart del Vall d¡¯Hebron. Y tambi¨¦n, much¨ªsimo, entender y profundizar en las causas de los trastornos psiqui¨¢tricos en edad infantil y juvenil, particularmente en los trastornos del espectro autista, con el que estamos en proyectos importantes en coordinaci¨®n estrecha con el grupo de Celso Arango y Mara Parellada del Hospital Gregorio Mara?¨®n.

P. Ya se han dado pasos importantes.

R. En cerca de un 30% de ni?os que tienen problemas de ese tipo encontramos un problema gen¨¦tico subyacente y en estos a?os hemos encontrado muchos genes nuevos asociados a autismo. El diagn¨®stico es importante para consejo gen¨¦tico en los padres y para anticiparse a comorbilidades que son muy frecuentes en este tipo de trastornos y en el futuro para personalizar las terapias. Es m¨¢s probable encontrar la causa en los trastornos del espectro autista sindr¨®micos, pues en los TEA puros no sindr¨®micos importa m¨¢s la variaci¨®n com¨²n y no es frecuente encontrar mutaciones patog¨¦nicas en un gen concreto. Ver que las enfermedades psiqui¨¢tricas y particularmente los trastornos del neurodesarrollo tienen un componente gen¨¦tico tan elevado, y las entendemos tan mal, me resulta apasionante como investigador, aparte de la importancia social del problema.

¡°Hemos encontrado muchos genes nuevos asociados a autismo¡±

P. ?Por qu¨¦ las entendemos tan mal?

R. Todas las patolog¨ªas psiqui¨¢tricas tienen un problema importante de definici¨®n. Son complejas y afectan a emociones y comportamientos. Y les hemos dedicado relativamente poca atenci¨®n tanto en asistencia, como en integraci¨®n social o en investigaci¨®n por un problema ligado al estigma. Por alg¨²n motivo preferimos mirar para otro lado. ?Qui¨¦n sabe que algo m¨¢s del 0,5% de los ni?os que nacen tiene un trastorno del espectro autista?, ?o que un 10% de los ni?os tiene un problema psiqui¨¢trico en edad infanto-juvenil? No queremos ver el mundo que nos rodea y son problemas tan biol¨®gicos como cualquier otro, pero les ha afectado mucho un estigma contra el que hay que luchar. Ese estigma ya lo hubo y se super¨® en el c¨¢ncer, y en otras muchas enfermedades.

P. Le pregunt¨¦ por investigaciones, ?y proyectos?

R. El programa de desarrollo precoz de f¨¢rmacos que coordino con Mabel Loza -que es su alma mater- dentro de la Fundaci¨®n Kaertor en Santiago es una gran ejemplo de colaboraci¨®n p¨²blico privada. A nivel general, la iniciativa europea de Un mill¨®n de genomas (que tiene tambi¨¦n un grupo de trabajo Covid) y en la que Espa?a tiene un papel muy activo por iniciativa del Instituto de Salud Carlos III y la reciente acci¨®n estrat¨¦gica de Medicina de Precisi¨®n me parecen de enorme importancia.

P. ?Por?

R. Porque ayudar¨¢ a comprender la enfermedad gen¨¦tica rara y facilitar¨¢ su diagn¨®stico, el c¨¢ncer y la enfermedad com¨²n mediante la personalizaci¨®n de las terapias y una medicina m¨¢s basada en el paciente.

P. ?Un mill¨®n de genomas?

R. Es una de la iniciativas m¨¢s ambiciosas de la ciencia en la actualidad: pretende tener accesible a los investigadores un mill¨®n de genomas antes del final del a?o 2022. Para secuenciar el primer genoma se tardaron doce a?os (de 1990 a 2002) y fue un esfuerzo combinado de muchos investigadores de todo el mundo. Los avances en tecnolog¨ªas de secuenciaci¨®n masiva y en bioinform¨¢tica est¨¢n abriendo esta posibilidad que va a acelerar la revoluci¨®n que en Medicina est¨¢ suponiendo la gen¨®mica y creo que tambi¨¦n va a contribuir a mejorar los sistemas de salud en la Uni¨®n Europea.

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