Modelos matem¨¢ticos para el dise?o de f¨¢rmacos

La pandemia de la covid nos recuerda que no podemos dar por sentada la existencia de los medicamentos que podamos necesitar. A pesar de la oferta cada vez mayor disponible en cualquier farmacia, no siempre tenemos la medicina adecuada en el momento preciso, especialmente cuando emerge una nueva enfermedad viral. Ahora, laboratorios de todo el mundo est¨¢n tratando de satisfacer esta demanda, buscando f¨¢rmacos que puedan salvarnos de la pandemia.

Los medicamentos son mol¨¦culas dise?adas para actuar sobre una prote¨ªna diana, vinculada a una enfermedad. Por ejemplo, el exitoso f¨¢rmaco Lipitor inhibe una determinada prote¨ªna, la HMG-CoA, para reducir los niveles anormales de colesterol y l¨ªpidos. Adem¨¢s, se requiere que los medicamentos sean seguros, evitando miles de otras prote¨ªnas dianas que act¨²an sobre el cuerpo, provocando efectos secundarios, o sobre el medicamento en s¨ª, modific¨¢ndolo. Dada la complejidad de este proceso de optimizaci¨®n, que involucra m¨²ltiples par¨¢metros, los qu¨ªmicos conf¨ªan cada vez m¨¢s en modelos computacionales que les ayudan a priorizar sus ideas y a sugerir nuevas mol¨¦culas.

El universo de mol¨¦culas del tipo de los f¨¢rmacos ¨Chabitualmente formadas a partir de ¨¢tomos de carbono, nitr¨®geno, ox¨ªgeno, azufre, fl¨²or e hidr¨®geno dispuestos en anillos y cadenas¨C es enorme, con alrededor de 10^60 composiciones qu¨ªmicamente posibles, por lo que es esencial explorar este espacio de forma sistem¨¢tica.

Los qu¨ªmicos dise?an los medicamentos iterativamente, distinguiendo las relaciones estructura-actividad (SAR, por sus siglas en ingl¨¦s) de las mol¨¦culas producidas y probadas, y sus acciones frente objetivos deseados y no deseados. Estos patrones gu¨ªan el siguiente ciclo de dise?o molecular, para el que se emplean conceptos f¨ªsicos y qu¨ªmicos como la polaridad, el volumen y la flexibilidad. Tambi¨¦n se pueden capturar los patrones de estructura-actividad en modelos cuantitativos (llamados QSAR), que se construyen empleando m¨¦todos de aprendizaje autom¨¢tico, como los bosques aleatorios o, m¨¢s recientemente, m¨¦todos de aprendizaje profundo.

Los m¨¦todos de aprendizaje profundo se han popularizado por su capacidad de identificar fotos de gatos en internet, sin necesidad de saber qu¨¦ es una oreja, unos bigotes o una cola. En el descubrimiento de f¨¢rmacos, estos m¨¦todos se apoyan en un marco de trabajo descriptivo, que se remonta a la invenci¨®n de la tabla peri¨®dica de Mendeleev en el siglo XIX.

Hay otras formas de proceder en el dise?o molecular cuando no se conoce mucho, o nada, de las SAR. Si se dispone de la estructura tridimensional de la prote¨ªna diana, normalmente gracias a la cristalograf¨ªa de rayos X, es posible aplicar m¨¦todos como el acoplamiento o la simulaci¨®n molecular. Estas herramientas ayudan a clasificar a partir de los primeros principios, calculando la forma y el complemento electrost¨¢tico entre las mol¨¦culas candidatas y el sitio activo de la prote¨ªna. En el acoplamiento, habitualmente se mantiene r¨ªgida la prote¨ªna, de forma que se pueden considerar millones de mol¨¦culas. En las simulaciones, la prote¨ªna es flexible, lo que supone un gran coste computacional, y solo se evalua una docena de mol¨¦culas, pero con mucha mayor precisi¨®n.

Los m¨¦todos computacionales ¨CQSAR, acoplamiento y simulaci¨®n¨C se usan en la b¨²squeda de medicamentos desde hace d¨¦cadas

Todos estos m¨¦todos computacionales ¨CQSAR, acoplamiento y simulaci¨®n¨C se usan en la b¨²squeda de medicamentos desde hace d¨¦cadas y son discriminativos, ya que clasifican las mol¨¦culas estudiadas. M¨¢s all¨¢ de esto, gracias a una aplicaci¨®n emergente de la inteligencia artificial, nuevos modelos generativos pueden sugerir mol¨¦culas espec¨ªficas, que cumplan ciertos criterios predefinidos, como el peso molecular, la actividad, la selectividad para evitar efectos secundarios y la sintetizabilidad. De esta manera, los qu¨ªmicos pueden considerar no solo las mol¨¦culas que hayan creado o ya disponibles en bases de datos predefinidas, sino tambi¨¦n otras posibles.

Otro enfoque para identificar un medicamento para tratar una nueva enfermedad es darle otro uso a un f¨¢rmaco que ya ha sido aprobado para hacer pruebas o incluso para ser comercializado. Dada la media de tiempo que lleva el dise?o de medicinas ¨Cde m¨¢s de 10 a?os¨C, esto ofrece la oportunidad de llevar m¨¢s r¨¢pido el f¨¢rmaco al mercado, lo que es siempre bueno, pero a¨²n m¨¢s en tiempo de pandemia. En el pasado, muchas oportunidades de este tipo fueron identificadas por casualidad como sucedi¨® con el sildenafil (comercializado como Viagra) para la disfunci¨®n er¨¦ctil, o el minoxidil (Rogaine) para la p¨¦rdida de pelo. Ambas fueron desarrolladas originalmente como medicamentos cardiovasculares, pero resultaron tener efectos secundarios inesperados e interesantes.

Los efectos secundarios pueden ser localizados empleando inteligencia artificial para analizar los registros de salud electr¨®nicos anonimizados de millones de pacientes

Este tipo de efectos pueden ser localizados empleando inteligencia artificial para analizar los registros de salud electr¨®nicos anonimizados de millones de pacientes. Aqu¨ª, el objetivo es caracterizar los resultados experimentados por cada paciente, usando m¨¦todos de inferencia causal para extraer las relaciones entre un f¨¢rmaco espec¨ªfico y los efectos inesperados en estos datos del mundo real, que son m¨¢s complejos que los obtenidos en ensayos cl¨ªnicos estrechamente controlados.

Nuestro equipo en IBM desarrolla y aplica tanto m¨¦todos generativos como de inferencia causal para el dise?o o descubrimiento de medicamentos. Pero aunque los m¨¦todos son muy importantes, tambi¨¦n lo es la calidad de los datos empleados. Los datos del mundo real son un bien emergente que solo est¨¢ disponible recientemente a una escala necesaria para extraer informaci¨®n ¨²til. Y la estructura de prote¨ªnas y los datos de simulaci¨®n son ¨²tiles no solo como un fin en s¨ª mismos, sino tambi¨¦n como datos de entrenamiento para modelos de aprendizaje profundo discriminativos y generativos.

Wendy Cornell es directora y l¨ªder de estrategia global del departamento de tecnolog¨ªas de descubrimiento de f¨¢rmacos de IBM

Caf¨¦ y Teoremas es una secci¨®n dedicada a las matem¨¢ticas y al entorno en el que se crean, coordinado por el Instituto de Ciencias Matem¨¢ticas (ICMAT), en la que los investigadores y miembros del centro describen los ¨²ltimos avances de esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matem¨¢ticas y otras expresiones sociales y culturales y recuerdan a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar caf¨¦ en teoremas. El nombre evoca la definici¨®n del matem¨¢tico h¨²ngaro Alfred R¨¦nyi: ¡°Un matem¨¢tico es una m¨¢quina que transforma caf¨¦ en teoremas¡±.

Edici¨®n y coordinaci¨®n: ?gata A. Tim¨®n Garc¨ªa-Longoria (ICMAT)

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