El primer ¡°dominioma humano¡± revela la causa de multitud de enfermedades

Es sorprendente, pero la humanidad desconoc¨ªa hasta pr¨¢cticamente el otro d¨ªa la forma que tienen los ladrillos b¨¢sicos de la vida. El 22 de julio de 2021, la empresa Google DeepMind anunci¨® que hab¨ªa logrado predecir, con una precisi¨®n sin precedentes, la estructura de casi todas las prote¨ªnas que forman un ser humano. Dos de sus cient¨ªficos, Demis Hassabis y John Jumper, han ganado por ello el ¨²ltimo Nobel de Qu¨ªmica junto al bioqu¨ªmico David Baker, que ha logrado avances similares en la Universidad de Washington. Sin embargo, falta por entender qu¨¦ ocurre cuando una mutaci¨®n trastoca todo. Un equipo de cuatro investigadores, incluido el espa?ol Antoni Beltran, presenta hoy un primer cat¨¢logo con medio mill¨®n de mutaciones. Lo han llamado ¡°el dominioma humano 1¡å y es un salto hacia la aut¨¦ntica medicina personalizada, con f¨¢rmacos adaptados a cada individuo.

Cada persona posee en el interior de cada una de sus c¨¦lulas una mol¨¦cula de ADN ¨²nica, excepcional. Es una especie de manual con 20.000 p¨¢ginas ¡ªlos genes¡ª, cada una de ellas con instrucciones para fabricar diferentes prote¨ªnas, las diminutas m¨¢quinas encargadas de llevar a cabo las funciones esenciales de la vida: la insulina que regula los niveles de az¨²car, la queratina del pelo, la hemoglobina que transporta el ox¨ªgeno en la sangre, el col¨¢geno de los huesos, la pepsina que act¨²a en el est¨®mago durante la digesti¨®n.

Un error m¨ªnimo en cada p¨¢gina del ADN puede desbaratar el sentido de las instrucciones, como si una errata en un manual provocara la fabricaci¨®n de un ventilador en lugar de un helic¨®ptero. Estas mutaciones con cambio de sentido son la causa de un tercio de todas las enfermedades gen¨¦ticas humanas conocidas. El bioinform¨¢tico Antoni Beltran, nacido en el pueblo valenciano de Quartell hace 32 a?os, cuenta que le fascina esta complejidad de la vida. Termin¨® sus estudios de Bioqu¨ªmica con tal excelencia que gan¨® el Premio Nacional de Fin de Carrera. Ahora, en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona, intenta encontrar una respuesta a una de las preguntas m¨¢s endiabladas de la biolog¨ªa: ?Es posible predecir con precisi¨®n todas las caracter¨ªsticas de una prote¨ªna a partir de la secuencia de instrucciones escrita en el ADN?

¡°Vamos a conseguirlo m¨¢s r¨¢pido de lo que parec¨ªa¡±, proclama. Su voz suena convencida al otro lado del tel¨¦fono. Su jefe, el brit¨¢nico Ben Lehner (Oxford, 46 a?os), le propuso en 2021 comenzar a realizar el cat¨¢logo de todas las mutaciones posibles en las regiones clave de cada prote¨ªna humana. La tarea era descomunal, pero ambos concibieron una ingeniosa estrategia para hacer experimentos a gran escala. Primero modificaron c¨¦lulas de levadura para que dependan de una prote¨ªna de rat¨®n para poder dividirse. Luego cogieron prote¨ªnas humanas, con todas las mutaciones posibles, y las fusionaron una por una con la prote¨ªna de rat¨®n. Si la prote¨ªna humana est¨¢ bien plegada, la levadura se puede dividir. Y, cuanto m¨¢s r¨¢pido se multiplique, m¨¢s estable ser¨¢ la prote¨ªna humana.

Antoni Beltran y Ben Lehner presentan este mi¨¦rcoles los asombrosos resultados de su trabajo. Han medido la estabilidad de 563.000 mutaciones con cambio de sentido en m¨¢s de 400 tipos de prote¨ªnas humanas, unas cifras que pr¨¢cticamente quintuplican lo que se hab¨ªa hecho hasta ahora en todo el mundo, seg¨²n sus c¨¢lculos. ¡°Si somos capaces de entender todos estos mecanismos, seremos capaces de adecuar el mejor tratamiento posible para cada paciente seg¨²n la mutaci¨®n que tenga¡±, celebra Beltran. Su trabajo se publica en la revista Nature, referente para la comunidad cient¨ªfica mundial.

El cuarteto ha analizado 621 mutaciones con cambio de sentido conocidas por contribuir a diferentes enfermedades. Sus resultados revelan que el 60% de estas mutaciones reduce la estabilidad de las prote¨ªnas. Los autores ponen el ejemplo de las cristalinas, las prote¨ªnas estructurales predominantes en el cristalino del ojo. Tres de cada cuatro mutaciones asociadas a la formaci¨®n de cataratas hacen que las cristalinas sean m¨¢s inestables y se amontonen, nublando la visi¨®n.

Beltran y Lehner tambi¨¦n mencionan el s¨ªndrome AEC, un trastorno caracterizado por la fusi¨®n parcial de los p¨¢rpados; y la miopat¨ªa con cuerpos reductores, una enfermedad rara marcada por una debilidad muscular progresiva. En ambos casos, las mutaciones hacen que una prote¨ªna sea inestable y forme agregados. ¡°Revelamos, a una escala sin precedentes, c¨®mo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular¡±, afirma Beltran. En su trabajo tambi¨¦n han participado las cient¨ªficas Xiang¡¯er Jiang y Yue Shen, del gigante chino BGI.

El bioinform¨¢tico Alan Rubin fue uno de los fundadores de la gran plataforma internacional y de libre acceso ¡ªbautizada MaveDB¡ª que recopila desde 2019 todos los efectos conocidos de las variantes mutadas de las prote¨ªnas. Rubin aplaude que los investigadores de Barcelona hayan compartido sus valiosos resultados en esta base de datos, incluso antes de publicarlos en la revista Nature. ¡°Han demostrado claramente el valor de medir la estabilidad de las prote¨ªnas, ya que es un importante mecanismo por el cual las variantes gen¨¦ticas pueden contribuir a las enfermedades¡±, destaca este cient¨ªfico, del Instituto de Investigaci¨®n M¨¦dica Walter y Eliza Hall, en Melbourne (Australia).

Los autores reconocen ¡°una importante limitaci¨®n¡±. Su trabajo no ha analizado las prote¨ªnas completas, sino sus zonas clave, los denominados dominios, que son regiones espec¨ªficas que pueden plegarse independientemente y tener sus propias funciones. Alan Rubin subraya que es precisamente este enfoque el que les ha permitido ejecutar este experimento a gran escala. ¡°Este estudio tambi¨¦n muestra claramente que hay muchas variantes que causan enfermedades pero no afectan a la estabilidad de las prote¨ªnas. Todav¨ªa queda mucho por hacer para mejorar nuestra comprensi¨®n de estos fen¨®menos¡±, apunta.

Los cuatro investigadores citan el ejemplo del s¨ªndrome de Rett, una enfermedad gen¨¦tica rara, asociada al trastorno del espectro autista, que afecta m¨¢s a ni?as. Est¨¢ provocado por mutaciones en el gen MECP2, que contiene las instrucciones para producir una prote¨ªna esencial para el desarrollo del cerebro. El nuevo an¨¢lisis muestra que algunas mutaciones no desestabilizan la prote¨ªna, pero s¨ª alteran su capacidad para unirse al ADN para regular otros genes.

Ben Lehner es uno de los ¨²ltimos miembros de la Royal Society, la prestigiosa academia cient¨ªfica brit¨¢nica fundada en 1660 a la que pertenecieron luminarias como Charles Darwin, Albert Einstein, Rita Levi-Montalcini y Santiago Ram¨®n y Cajal. Para Lehner y sus tres colegas, el primer dominioma humano ¡°forma parte de un esfuerzo global para determinar las consecuencias de cada mutaci¨®n en cada prote¨ªna humana¡±. A su juicio, medir las propiedades biof¨ªsicas de millones de variantes de prote¨ªnas mutadas permitir¨¢ detectar patrones y generar herramientas de inteligencia artificial, capaces de hacer predicciones precisas a partir de la p¨¢gina del libro del ADN, como ya hace el programa AlphaFold de Google DeepMind con las prote¨ªnas normales. ¡°Es cuesti¨®n de tiempo¡±, sentencia Beltran.