Logrado el primer mapa del espliceosoma, un tal¨®n de Aquiles del c¨¢ncer

Es un hecho desconcertante, que desaf¨ªa a la intuici¨®n: los 30 billones de c¨¦lulas que forman una persona comparten un mismo manual de instrucciones, ya sea una neurona del cerebro o un hueso del dedo gordo del pie. La explicaci¨®n es que ese manual com¨²n funciona como un ins¨®lito libro de cocina, con el que cada c¨¦lula puede elaborar un plato diferente a partir de una misma receta. Es como si en una p¨¢gina estuvieran escritos los ingredientes cl¨¢sicos de la paella: arroz, pollo, conejo, azafr¨¢n, ajo, aceite, etc¨¦tera. Cada c¨¦lula lee solo unas palabras, as¨ª que una acaba haciendo una paella, pero otra puede hacer conejo al ajillo o arroz con pollo. Mismo ADN, distintos resultados, por eso un pie no se parece a un cerebro. Un equipo de cient¨ªficos del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona ha logrado este jueves un hito hist¨®rico, el primer mapa de la laber¨ªntica maquinaria encargada de este trabajo: el espliceosoma.

El genetista Juan Valc¨¢rcel matiza que la realidad es un poco m¨¢s complicada. ¡°Las palabras, tal como est¨¢n escritas en el ADN, est¨¢n separadas por un mont¨®n de letras sin sentido. Las c¨¦lulas han desarrollado una maquinaria, que yo creo que es la m¨¢s compleja que tienen, para eliminar esos trozos que no tienen sentido, en un proceso llamado splicing¡±, explica Valc¨¢rcel, nacido en Lugo hace 62 a?os. Siguiendo el mismo ejemplo, la receta del ADN estar¨ªa escrita as¨ª: arroz osdlsdkjg pollo ugdlsgjls conejo igosgsjodi azafr¨¢n bpnemrac ajo efffeouu aceite. La maquinaria del espliceosoma, compuesta por 150 prote¨ªnas, ejecuta el splicing: arroz, pollo, conejo, azafr¨¢n, ajo, aceite. Y un segundo fen¨®meno, conocido como splicing alternativo, elige solo determinadas palabras: arroz con pollo, conejo al ajillo.

El ADN humano es una mol¨¦cula de dos metros plegada en el interior de cada c¨¦lula. Est¨¢ dividida en unos 20.000 tramos, los genes, con las recetas para fabricar las prote¨ªnas esenciales para la vida: el col¨¢geno de los huesos, la hemoglobina que transporta el ox¨ªgeno en la sangre, la miosina de los m¨²sculos. Gracias a la labor del espliceosoma, las c¨¦lulas humanas pueden fabricar 100.000 tipos de prote¨ªnas diferentes, pese a tener solo 20.000 genes.

Valc¨¢rcel lleva desde 1986 estudiando esta enrevesada maquinaria, cuyos errores de lectura provocan millones de casos de c¨¢ncer, enfermedades raras o neurodegenerativas. El genetista cuenta que, en una ocasi¨®n, le pregunt¨® a Margarita Salas, reconocida bioqu¨ªmica y acad¨¦mica de la Real Academia Espa?ola, c¨®mo traducir la palabra splicing, un t¨¦rmino n¨¢utico que se refiere a juntar cabos de cuerdas distintas, aunque en gen¨¦tica a veces se adapta como corte y empalme. Salas, seg¨²n recuerda Valc¨¢rcel, se qued¨® un buen rato pensativa. ¡°Mira, ll¨¢malo splicing, da igual¡±, respondi¨® la cient¨ªfica, fallecida en 2019.

El equipo de Valc¨¢rcel ha necesitado m¨¢s de una d¨¦cada para realizar el primer mapa del espliceosoma, que se publica este jueves en la revista Science, escaparate de la mejor ciencia mundial. La maquinaria est¨¢ formada por 150 prote¨ªnas, m¨¢s otras 150 que act¨²an en su exterior como reguladoras. Los investigadores han inactivado, de manera paciente y concienzuda, las 300 prote¨ªnas, una a una, para ver qu¨¦ ocurr¨ªa. Los autores han empleado c¨¦lulas derivadas de las de Henrietta Lacks, una trabajadora de los campos de tabaco que muri¨® en 1951 en Maryland (EE UU) por un c¨¢ncer de ¨²tero.

¡°Hay un potencial enorme¡±, proclama Valc¨¢rcel. ¡°Lo interesante realmente es el splicing alternativo. El mismo gen puede producir una prote¨ªna que mata las c¨¦lulas u otra que inhibe que las c¨¦lulas se mueran. O prote¨ªnas que hagan que las c¨¦lulas cancerosas proliferen mucho o que no lo hagan. Si entendemos estos mecanismos, podemos revertir esas decisiones o, con ingenier¨ªa gen¨¦tica, hacer prote¨ªnas a medida¡±, apunta el genetista. ¡°Este nuevo trabajo nos da una especie de mapa funcional de los 300 componentes del espliceosoma. Nos dice qu¨¦ es lo que hacen en las c¨¦lulas cancerosas a la hora de leer los mensajes de los genes¡±, destaca.

Valc¨¢rcel habla sentado en una gran sala de reuniones del edificio del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica, frente a la playa barcelonesa del Somorrostro. A su lado est¨¢ la bi¨®loga polaca Malgorzata Rogalska, primera firmante del estudio. ¡°Es muy distinto conocer la funci¨®n y la estructura. La estructura es una imagen estable en condiciones perfectas, pero en nuestro cuerpo no existen condiciones perfectas. Entender c¨®mo el espliceosoma se adapta a diversas condiciones es lo que nos ha permitido elaborar el primer mapa¡±, se?ala Rogalska, nacida en Lodz hace 37 a?os.

La bi¨®loga compara el splicing con un proceso de montaje de una pel¨ªcula, en la que decenas de participantes podr¨ªan asumir el mando y cambiar el significado de una escena. Una de sus conclusiones principales es que los 300 componentes del espliceosoma est¨¢n tan interconectados que si falla uno puede provocar un efecto domin¨®. Los investigadores han manipulado la pieza SF3B1, cuyas mutaciones est¨¢n asociadas a diversos tipos de c¨¢ncer, como el de mama, el melanoma y la leucemia. Su experimento mostr¨® que la alteraci¨®n desencaden¨® una cadena de fallos que impidi¨® el crecimiento de la c¨¦lula cancerosa. ¡°Es un potencial tal¨®n de Aquiles que podemos aprovechar para dise?ar nuevas terapias. Nuestro mapa ofrece un camino para descubrir estos puntos d¨¦biles¡±, celebra Valc¨¢rcel. Su plano del espliceosoma est¨¢ ya disponible para la comunidad cient¨ªfica.

La cient¨ªfica Marina Serna ha iluminado la estructura del espliceosoma en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, en Madrid. Aplaude el logro de sus colegas de Barcelona, en el que no ha participado. ¡°El splicing tiene implicaciones fundamentales en c¨¢ncer¡±, advierte. ¡°Este trabajo no solo ha identificado todos los factores de regulaci¨®n que, si los alteras, tienen un efecto claro en la funci¨®n del espliceosoma, sino que encima han sido capaces de ver c¨®mo todos esos factores se autorregulan y regulan a otros factores de una manera tremendamente compleja. Si tocas uno no hay un efecto directo sobre otro, hay un efecto directo sobre casi todos los dem¨¢s¡±, apunta.

Serna destaca la magnitud del desaf¨ªo. La mol¨¦cula de agua est¨¢ formada por dos ¨¢tomos de hidr¨®geno unidos a otro de ox¨ªgeno: H?O. La f¨®rmula de la prote¨ªna que enrojece la sangre, la hemoglobina, es C????H????N???O???S?Fe?. La estructura de una sola prote¨ªna es endiablada, pero el conjunto del espliceosoma alcanza las 300. ¡°Y una misma prote¨ªna, en distintos momentos del ciclo de splicing, tiene conformaciones e interacciones distintas. El espliceosoma es una de las maquinarias moleculares m¨¢s complejas que se conocen¡±, sentencia la investigadora.