Una nueva t¨¦cnica ilumina el segundo secreto de la vida: el alosterismo

Cuatro a?os antes de ganar el Nobel de Medicina, el bi¨®logo franc¨¦s Jacques Monod se plant¨® una noche de 1961 en el laboratorio de una colega y, con cara de cansancio y tras unos minutos de silencio, proclam¨®: ¡°Creo que he descubierto el segundo secreto de la vida¡±. Su compa?era, la microbi¨®loga Agnes Ullmann, le pregunt¨® si necesitaba un vaso de whisky. A la tercera copa, Monod le explic¨® que hab¨ªa observado un fen¨®meno asombroso: las prote¨ªnas, aut¨¦nticas protagonistas de la materia viva, ten¨ªan una especie de botones ocultos que cambiaban su funci¨®n. Monod, incluso, ya hab¨ªa inventado una palabra para definir aquella sorprendente transformaci¨®n: alosterismo. M¨¢s de medio siglo despu¨¦s, un equipo de cient¨ªficos de Barcelona ha descubierto un m¨¦todo para identificar esos botones secretos. Los autores sostienen que el sistema podr¨ªa ¡°revolucionar¡± el descubrimiento de f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer y otras enfermedades.

Las c¨¦lulas humanas tienen en su interior un libro de recetas ¡ªel ADN, primer secreto de la vida¡ª para fabricar prote¨ªnas: la queratina de la piel, el col¨¢geno de los huesos, la miosina de los m¨²sculos, la hemoglobina de la sangre. Las mol¨¦culas sencillas son f¨¢ciles de imaginar, como el alcohol del whisky que beb¨ªa Jacques Monod, que tiene dos ¨¢tomos de carbono, seis de hidr¨®geno y uno de ox¨ªgeno: C?H?OH. Las prote¨ªnas, en cambio, son monstruos qu¨ªmicos a menudo incomprensibles. La f¨®rmula de la hemoglobina es C????H????N???O???S?Fe?. En los pulmones, este gigante se une al ox¨ªgeno, lo que provoca un cambio de su estructura tridimensional que facilita la uni¨®n de m¨¢s ox¨ªgeno en otros lugares. Es un ejemplo de alosterismo, una palabra de ra¨ªz griega que se podr¨ªa traducir como ¡°otra estructura¡±.

Un equipo del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG), en Barcelona, ha iluminado ahora este segundo secreto de la vida. La bi¨®loga J¨²lia Domingo compara las prote¨ªnas con un coche microsc¨®pico, que se puede arrancar con la llave de contacto, pero tambi¨¦n mediante ¡°mandos a distancia¡± ocultos en la carrocer¨ªa. ¡°Es dif¨ªcil saber d¨®nde buscarlos. Nuestro m¨¦todo es coger el coche y desguazarlo. Sacamos todas las piezas y las analizamos una por una¡±, explica Domingo, ahora en el Centro del Genoma de Nueva York (EE UU).

La nueva t¨¦cnica crea miles de versiones de una misma prote¨ªna, con una o dos mutaciones, y comprueba sus propiedades de manera automatizada en c¨¦lulas vivas. El resultado es un mapa de presuntos botones secretos, los llamados sitios alost¨¦ricos, que podr¨ªan servir para modificar la funci¨®n de las prote¨ªnas mediante f¨¢rmacos. El equipo del CRG, dirigido por el bi¨®logo brit¨¢nico Ben Lehner, publica su m¨¦todo este mi¨¦rcoles en la revista Nature, el escaparate de la mejor ciencia mundial.

J¨²lia Domingo pone un ejemplo. En el 95% de los casos de c¨¢ncer de p¨¢ncreas est¨¢n mutadas unas prote¨ªnas denominadas KRAS, consideradas durante d¨¦cadas inmunes a los f¨¢rmacos, ya que carecen de lugares obvios de uni¨®n. Los autores est¨¢n aplicando ya su m¨¦todo a estas prote¨ªnas y a otras de similar importancia, para intentar encontrar sus botones secretos. ¡°Normalmente, los f¨¢rmacos se dise?an con un proceso muy aleatorio y por serendipia. Las empresas empiezan con centenares de miles de candidatos, sin saber bien lo que hacen¡±, explica Domingo. ¡°Nuestro objetivo es hacer un mapa de los sitios alost¨¦ricos, para saber qu¨¦ propiedades deben tener los f¨¢rmacos. En lugar de empezar a ciegas, sabremos d¨®nde dirigir los f¨¢rmacos¡±, celebra Domingo.

Las prote¨ªnas tienen normalmente una llave de arranque obvia, el sitio activo, sobre el que se puede actuar como si fuera un interruptor. El gran problema para la medicina es que los sitios activos de diferentes prote¨ªnas son muy similares, as¨ª que los medicamentos que se dirigen a estos lugares pueden alterar multitud de prote¨ªnas, provocando graves efectos secundarios. Los f¨¢rmacos alost¨¦ricos, dirigidos a los botones secretos, son mucho m¨¢s espec¨ªficos, seg¨²n explica Domingo, primera firmante del estudio junto al bioinform¨¢tico sudafricano Andr¨¦ Faure y al biof¨ªsico alem¨¢n J?rn Schmiedel.

¡°Es el santo grial de los f¨¢rmacos¡±

J¨²lia Domingo, bi¨®loga

Multitud de empresas biotecnol¨®gicas se han lanzado en los ¨²ltimos a?os a buscar estas puertas ocultas de las prote¨ªnas. La compa?¨ªa estadounidense Relay Therapeutics, por ejemplo, ha obtenido casi 1.000 millones de d¨®lares (917 millones de euros) para investigar potenciales f¨¢rmacos alost¨¦ricos contra algunos tumores, como el c¨¢ncer de mama. ¡°Es el santo grial de los f¨¢rmacos¡±, proclama J¨²lia Domingo, nacida en Barcelona hace 31 a?os.

Uno de los principales logros cient¨ªficos de 2021 fue que un sistema de inteligencia artificial, de la empresa DeepMind de Google, consigui¨® predecir con una precisi¨®n sin precedentes la estructura de casi todas las prote¨ªnas que componen un ser humano. Los cient¨ªficos del CRG creen que su nuevo m¨¦todo podr¨ªa servir para medir los efectos de millones de mutaciones en miles de prote¨ªnas. Un sistema de inteligencia artificial, hipotetizan, podr¨ªa utilizar esta ingente cantidad de datos para dar otro gran salto: predecir la funci¨®n de una prote¨ªna a partir de su receta de ADN. A juicio de los autores, esta capacidad predictiva ¡°revolucionar¨ªa¡± el desarrollo de tratamientos m¨¦dicos.

El biof¨ªsico espa?ol V¨ªctor Mu?oz, de la Universidad de California en Merced (EE UU), aplaude el nuevo m¨¦todo. ¡°Es una herramienta que puede ser ¨²til para identificar regiones en la prote¨ªna que sean susceptibles de ser la diana de un f¨¢rmaco¡±, opina. Mu?oz, sin embargo, es m¨¢s cauteloso. El investigador tambi¨¦n recurre al ejemplo del coche. Si se modifica el eje que conecta el motor con las ruedas, el veh¨ªculo deja de funcionar, se?ala. Eso ser¨ªa un cambio alost¨¦rico. ¡°Si le quitas una rueda, el coche tampoco funciona, pero eso es que le falta una pieza, no que hayas tocado algo conectado din¨¢micamente¡±, detalla Mu?oz.

A juicio del biof¨ªsico, el nuevo m¨¦todo puede revelar supuestos sitios alost¨¦ricos que en realidad no lo sean. ¡°Hacen mutaciones masivas y ven que una ha dejado el coche sin funcionar, pero no saben si falta una rueda o se ha modificado el eje. Necesitas informaci¨®n m¨¢s detallada. Puedes utilizar este m¨¦todo para identificar una zona potencialmente interesante, pero despu¨¦s habr¨¢ que hacer much¨ªsimo m¨¢s trabajo para confirmarlo¡±, considera Mu?oz, director del Centro de M¨¢quinas Celulares y Biomoleculares de la Universidad de California.

La qu¨ªmica Nuria Campillo dirige Aitenea Biotech, una empresa dedicada a la investigaci¨®n y el desarrollo de f¨¢rmacos, promovida por el Consejo Superior de Investigaciones Cient¨ªficas. Campillo cree que el nuevo m¨¦todo es ¡°un trabajo impresionante, una manera muy elegante de identificar los sitios alost¨¦ricos¡±. A su juicio, la herramienta ¡°facilitar¨¢ el descubrimiento de f¨¢rmacos m¨¢s eficaces y m¨¢s seguros¡±. El segundo secreto de la vida ya no es tan secreto.

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