El dietilestibestrol y el c¨¢ncer vagina

La historia del DES (dietilestilbestrol) es un ejemplo perfecto de las consecuencias desastrosas de aplicar medicamentos que no han sido suficientemente estudiados, seg¨²n explica el profesor Joan-Ramon Laporte, autor de este art¨ªculo. Recomendado hasta 1971 para evitar el aborto espont¨¢neo en mujeres embarazadas, en Espa?a sigui¨® recet¨¢ndose hasta 1977, cuando ya se hab¨ªan detectado consecuencias an¨®malas en pacientes afectadas por el mismo, tal como recoge el articulista. Ahora, una mujer de Barcelona padece un raro tipo de c¨¢ncer vaginal, resultado tard¨ªo del uso del medicamento por su madre durante el embarazo.

Recientemente, colegas del hospital Cl¨ªnico de Barcelona han identificado y tratado el que podr¨ªa ser primer caso descrito en Espa?a de un raro y caracter¨ªstico tipo de c¨¢ncer vaginal, consecuencia tard¨ªa del uso de un medicamento por la madre durante el embarazo. En efecto, hace 22 a?os la madre de la paciente tom¨®, por prescripci¨®n m¨¦dica, dietilestilbestrol (DES) durante la gestaci¨®n, con el fin de prevenir una posible amenaza de aborto, Este caso fue notificado por el doctor Iglesias Guiu al sistema de notificaci¨®n voluntaria de reacciones adversas a medicamentos que, por encargo de la Direcci¨®n General de Farmacia, desarrolla el Institut Catal¨¤ de Farmacologia.La historia del DES es uno de los mayores desastres terap¨¦uticos de nuestro siglo. Siempre hay que aceptar que el uso de medicamentos supone un riesgo, pero lo l¨®gico es correr riesgos inciertos a cambio de beneficios potenciales ciertos. Como Te ver¨¢, ¨¦ste no fue el caso con el DES.Historia del DES

En 1938 sir Charles Dodds, profesor de Bioqu¨ªmica de la universidad de Londres, sintetiz¨® el DES. Se trataba del primer estr¨®geno sint¨¦tico, de f¨¢cil fabricaci¨®n, tres veces m¨¢s activo que el estr¨®geno natural estradiol.

A principios de los a?os cuarenta un matrimonio de m¨¦dicos norteamericanos, George y Olive Smith, comenz¨® a administrar DES a mujeres embarazadas con el fin de prevenir el aborto espont¨¢neo. Esta pr¨¢ctica se basaba en la teor¨ªa de Comer y Allen, que databa de 1929, y hab¨ªa sido obtenida en animales, seg¨²n la cual el aborto era habitualmente provocado por d¨¦ficit de progesterona. El DES, al igual que los dem¨¢s estr¨®genos, era capaz de estimular la producci¨®n de progesterona. En 1943 los Smith comenzaron su ensayo multic¨¦ntrico, que fue publicado por Olive Smith en 1948. En ¨¦l se consideraron conjuntamente las observaciones de 117 obstetras de 16 Estados de EE UU, realizadas sobre 632 mujeres embarazadas. En las conclusiones se afirmaba que el DES, administrado a dosis crecientes de la s¨¦ptima a la 351 semana de la gestaci¨®n, aumentaba las, probabilidades de que el embarazo concluyera normalmente en mujeres con antecedentes de uno o m¨¢s abortos y en hipertensas. Tambi¨¦n se conclu¨ªa que, administrado con fines profil¨¢cticos, el DES pod¨ªa proteger contra las complicaciones del final del embarazo. En este estudio no se incluy¨® un grupo de referencia con el cual comparar los resultados obtenidos en el grupo tratado con DES, lo que invalida de hecho cuaquier conclusi¨®n. La autora se limit¨® a comparar sus resultados con los de estad¨ªsticas previas y crey¨® demostrar la utilidad del DES para la prevenci¨®n del aborto. Adem¨¢s Smith suger¨ªa que la administraci¨®n de DES mejora la funci¨®n placentaria, con lo que los ni?os pesar¨ªan m¨¢s y ser¨ªan m¨¢s capaces de soportar las dificultades de un parto prematuro en caso de que ¨¦ste se produjera. El anuncio del American Journal of Obstetrics and Gynecology reproduc¨ªa, con la misma irresponsabilidad con la que hab¨ªa actuado la doctora Smith, el mensaje sobre los beneficios que de este f¨¢rmaco pod¨ªan esperarse.

No todo el mundo m¨¦dico cre¨ªa en los beneficios obtenibles del DES. El doctor Dieckmann, de Chicago, era uno de los esc¨¦pticos. En 1953 inici¨® un ensayo cl¨ªnico a doble ciego controlado con placebo, en el que participaron m¨¢s de 1.600 mujeres. Sus conclusiones, claras y terminantes, no fueron ni han sido nunca refutadas: "El DES no reduce la incidencia de abortos, de partos prematuros ni de partos de ni?os hipermaduros. Los ni?os prematuros de madres tratadas con DES no eran m¨¢s maduros que los tratados con placebo y con la misma edad gestacional".

El mismo sir Charles Dodds, descubridor del DES, no estaba muy entusiasmado con el ¨¦xito comercial del producto. En una conferencia que dio en 1963 dec¨ªa: "Es interesante especular entre par¨¦ntesis sobre las diferentes actitudes respecto a los nuevos f¨¢rmacos que exist¨ªan hace 30 a?os y que existen ahora. Unos pocos meses despu¨¦s de la primera publicaci¨®n sobre la s¨ªntesis del DES, este producto era comercializado en todo el mundo. No se han realizado nunca pruebas a largo plazo sobre animales, como por ejemplo perros, y supongo que debemos congratulamos de que se trate de una sustancia tan at¨®xica, si se considera la larga serie de pruebas que, por ejemplo, las autoridades norteamericanas habr¨ªan exigido en la actualidad para comercializar este f¨¢rmaco. Es realmente sorprendente que hayamos escapado a un desastre farmacol¨®gico".

El desastre ya se estaba produciendo, pero no fue descubierto hasta 1971. Entre 1960 y 1969 siete mujeres j¨®venes fueron tratadas en el Massachusetts General Hospital de Boston por una rara forma de c¨¢ncer de vagina conocido como adenocarcinoma vaginal de c¨¦lulas claras. Hasta entonces se trataba de una enfermedad pr¨¢cticamente desconocida, sobre todo en mujeres j¨®venes. La aparici¨®n de varios casos en poco tiempo llam¨® la atenci¨®n. El estudio de Herbst y colaboradores y sus irrefutables conclusiones forman ya parte de la historia: de las madres de estas siete pacientes, seis hab¨ªan tomado DES durante el embarazo, en comparaci¨®n con ninguna de las. madres de adolescentes y mujeres j¨®venes normales que hab¨ªan dado a luz durante ese per¨ªodo en el mismo hospital.Casos de c¨¢ncer vaginalEste mismo a?o Herbst y colaboradores organizaron un registro centralizado de casos de adenocarcinoma vaginal de c¨¦lulas claras que permiti¨® saber que el riesgo de esta enfermedad entre las hijas de las usuarias de DES durante el embarazo es de 0,14-1,4 por 1.000, que la sobrevivencia a los cinco a?os es de alrededor del 75% y que la incidencia m¨¢xima se registra a los 19 a?os.

Desde entonces se han identificado centenares de casos de este c¨¢ncer y se han descubierto otros riesgos asociados al empleo del DES durante el embarazo: mayor incidencia de anomal¨ªas estructurales del cuello del ¨²tero y de la vagina (en un 35% a 80% de las hijas de madres expuestas), de anomal¨ªas anat¨®micas uterinas o de trompas (hasta en un 69%) y de esterilidad (variable seg¨²n los estudios); mayor riesgo de embarazo ect¨®pico (en tres a cinco veces), incidencia doble de abortos espont¨¢neos y aumento de la incidencia de partos prematuros en tres veces, es decir, desde el 5% de la poblaci¨®n general hasta un 15%.

Entre los hijos varones diversos estudios han demostrado un aumento del riesgo de criptorquidia, hipospadias, varicocele, hipoplasia testicular y quistes del epid¨ªdimo.

En la actualidad se han descrito casos en Australia, Canad¨¢, Israel, varios pa¨ªses latinoamericanos y casi todos los europeos (excepto Finlandia y Dinamarca, en donde el DES no fue nunca comercializado).

La publicaci¨®n de Herbst y colaboradores data de 1971, ¨¦poca en la que ya exist¨ªa una importante sensibilizaci¨®n sobre los efectos indeseables producidos por los medicamentos tomados durante el embarazo, a ra¨ªz de la tragedia de la talidomida, registrada en Europa 10 a?os antes. Sin embargo, las acciones administrativas tardaron en llegar: en Holanda se retir¨® la aprobaci¨®n del empleo de DES en el embarazo en 1973, pero hasta 1975 todav¨ªa era prescrito en gran escala.

En Espa?a, en 1976 todav¨ªa se recomendaba una especialidad que conten¨ªa DES para la "protecci¨®n del embarazo, amenaza de aborto y hemorragias funcionales y su diagn¨®stico diferencil". Se calcula que durante el periodo 1972-1977 se consumieron en nuestro pa¨ªs casi 400.000 unidades de esta especialidad farmac¨¦utica y que por lo menos 10.000 mujeres embarazadas pudieron haber sido tratadas con ella. Por lo tanto, puede ser que haya habido otros casos que no han sido comunicados, o que en los pr¨®ximos a?os todav¨ªa aparezcan otros.

es profesor de Farmacolog¨ªa Cl¨ªnica en la universidad Aut¨®noma de Barcelona.