"Cada vez estamos m¨¢s cerca de los trasplantes de animales a humanos"

El xenotrasplante, el trasplante de ¨®rganos de una especie a otra, contin¨²a estando lejos de la pr¨¢ctica cl¨ªnica. Los resultados obtenidos en 1996 con los primeros cerdos transg¨¦nicos, que permitieron superar la barrera del rechazo hiperagudo, hicieron pensar que en poco tiempo iban a introducirse estos animales en la rutina m¨¦dica. La realidad, admite Rafael M¨¢?ez, del hospital Juan Canalejo, de A Coru?a, es bien distinta. A su vuelta del Congreso Mundial de Trasplantes, celebrado recientemente en Miami, M¨¢?ez insiste en que se generaron demasiadas expectativas. Los resultados actuales, sostiene, demuestran la validez del modelo experimental y van cercando los problemas del rechazo, el principal obst¨¢culo. 'Suena a t¨®pico, pero cada vez estamos m¨¢s cerca', dice el investigador.

'Estamos hablando de prote¨ªnas humanas que interaccionan con un cuerpo de babuino'

'Pese al potencial de las c¨¦lulas madre, veo muy dif¨ªcil hacer organos enteros'

Pregunta. Las supervivencias alcanzadas con modelos animales pr¨¢cticamente no se han modificado en los ¨²ltimos a?os. ?Por qu¨¦?

Respuesta. Los cerdos transg¨¦nicos que empleamos en estos experimentos expresan una prote¨ªna humana, el complemento, cuya activaci¨®n depende de la presencia de anticuerpos. En un xenotrasplante con animales transg¨¦nicos, el ¨®rgano injertado absorbe todos los anticuerpos, evitando el rechazo hiperagudo. Pero, transcurridos cuatro o cinco d¨ªas, vuelven los anticuerpos y se produce un nuevo rechazo, en este caso, vascular agudo.

P. Que por el momento no puede controlarse.

R. Dependiendo de la inmunosupresi¨®n que administremos, somos capaces de inhibir por un tiempo la producci¨®n de anticuerpos; sin embargo, vuelven a aparecer. Lo sorprendente es que s¨®lo con la mitad de ellos se produce el rechazo.

P. ?Cuestionan estos resultados el actual modelo de investigaci¨®n?

R. No. De lo que se trata es de reformular la pregunta. Ahora se trata de averiguar por qu¨¦ el ¨®rgano transg¨¦nico es capaz de superar el rechazo con altos niveles de anticuerpos y no es capaz de hacer lo mismo cuando hay la mitad. Por otra parte, no debemos olvidar que estamos hablando de prote¨ªnas humanas que interaccionan en el cuerpo de un babuino. Aunque existe una gran homolog¨ªa, cercana al 93%, no son id¨¦nticas. Por tanto, al menos en teor¨ªa, en humanos el experimento deber¨ªa funcionar mejor. Pero no puede descartarse que el ¨®rgano fracase.

P. La industria ha anunciado la disponibilidad de cerdos knock out en los que se ha suprimido el gen que acciona la producci¨®n de anticuerpos. ?Qu¨¦ opini¨®n le merecen?

R. No aportar¨¢n mucho m¨¢s de lo que ya tenemos. Siempre se ha considerado que los anticuerpos naturales, los que se detectan antes del trasplante, son los responsables del rechazo. Ahora disponemos de un mecanismo para neutralizarlos completamente antes y despu¨¦s del trasplante. El problema es que aparecen otros nuevos, probablemente de car¨¢cter inducido, que antes no se detectaban. Por lo que estamos viendo, ¨¦stos tambi¨¦n pueden provocar el rechazo del ¨®rgano.

P. ?Qu¨¦ tiene que ver esto con los nuevos animales?

R. Pues que est¨¢n pensados para actuar contra los anticuerpos naturales, los que hemos demostrado que pueden controlarse con facilidad mediante f¨¢rmacos. Por otra parte, la empresa que los ha generado s¨®lo ha mostrado resultados en cultivos celulares. Hasta que se haya experimentado con estos cerdos , nada podr¨¢ decirse.

P. ?Los anticuerpos inducidos son el aut¨¦ntico problema?

R. Creo que hay dos cuestiones clave. Una, ya resuelta, es el control de los anticuerpos naturales. La otra, por resolver, es averiguar por qu¨¦ los ¨®rganos transg¨¦nicos tienen una eficacia s¨®lo temporal. Y por qu¨¦ aparecen los anticuerpos inducidos. Para ellos se han ensayado diversos protocolos de inmunosupresi¨®n con los que se han alcanzado supervivencias de 60 d¨ªas, pero con un coste excesivo para el receptor. Hace dos a?os se alcanzaban los dos meses de forma excepcional y hoy empieza a ser casi rutinario. Hemos avanzado, aunque poco y lentamente, es cierto.

P. En cualquier caso, se contin¨²a estando muy lejos de los seis meses de supervivencia que siempre se han reclamado para iniciar ensayos humanos.

R. Es cierto, pero el objetivo no es demostrar la eficacia, que podr¨ªa probarse con menos tiempo, sino asegurar que no se transmiten o se activan retrovirus de origen porcino (PERV). El Consejo de Europa habla de 'periodos adecuados' para demostrar eficacia y bioseguridad, mientras que la FDA estadounidense considera que con tres meses ser¨ªa suficiente, aunque reclama al menos un a?o para comprobar si hay transmisi¨®n de enfermedades. No obstante, durante el congreso ya se ha se?alado que los temibles PERV no deber¨ªan ser un obst¨¢culo al inicio de ensayos cl¨ªnicos con humanos. Su incidencia, a la vista de los resultados, es poca. En todo caso, hay que ser cautos, el riesgo cero no existe.

P. La falta de mejores resultados les est¨¢ dejando sin dinero. ?Ha dejado de creer la industria en el xenotrasplante?

R. El problema es que se generaron unas expectativas de aplicaci¨®n cl¨ªnica muy cercanas y ¨¦stas no se han cumplido. La industria farmac¨¦utica y los investigadores cometimos un error, no actuamos con la suficiente cautela. Buscamos la aplicaci¨®n cl¨ªnica cuando no se estaba en condiciones para ello. Se pens¨® que con superar el rechazo hiperagudo ser¨ªa suficiente. Nadie imaginaba que el rechazo agudo nos iba a traer tantos problemas.

P. ?En qu¨¦ posici¨®n les sit¨²a la falta de inversiones?

R. No es f¨¢cil, pero siempre hay alguien que cree en nuestro trabajo. En nuestro caso, la fundaci¨®n Barri¨¦ de la Maza, de car¨¢cter privado. Contin¨²an creyendo que lo que hacemos merece la pena. Pero el problema no es s¨®lo espa?ol. Hoy quedan apenas una decena de grupos en todo el mundo que, como nosotros, abordan proyectos costos¨ªsimos que se sit¨²an muy cerca de la investigaci¨®n precl¨ªnica.

P. Parece que el inter¨¦s est¨¢ de parte del sector privado, mientras que en el p¨²blico hay una cierta inhibici¨®n.

R. En ciencia tambi¨¦n hay modas, pero es cierto que el sector p¨²blico no es el que m¨¢s apuesta pese a ser el que m¨¢s beneficiado saldr¨ªa. Si el xenotrasplante funcionara, los resultados ser¨ªan espectaculares. En EE UU, el pasado a?o se efectuaron por vez primera m¨¢s trasplantes de donante vivo que de cad¨¢ver, s¨ªntoma m¨¢s que evidente de la falta de ¨®rganos. ?ticamente, adem¨¢s, este uso suscita graves dudas.

P. ?No cree que la investigaci¨®n en c¨¦lulas madre acabar¨¢ por liquidar el xenotrasplante?

R. Su potencial es innegable. Es probable que con el tiempo se consigan c¨¦lulas o tejidos, pero veo muy dif¨ªcil conseguir ¨®rganos enteros y plenamente funcionales. Por consiguiente, el trasplante de ¨®rganos continuar¨¢ siendo necesario. Por otra parte, no es evidente que la inyecci¨®n de c¨¦lulas madre logre revertir una enfermedad cuando se est¨¢ iniciando. La investigaci¨®n est¨¢ en fases demasiado preliminares para saber su alcance real. En xenotrasplante, en cambio, estamos en fases m¨¢s avanzadas. Nos guste o no, las mejoras en la cl¨ªnica todav¨ªa proceden del uso de f¨¢rmacos y no de las manipulaciones gen¨¦ticas que estamos empezando a realizar.