"Un modelo muy simple no captura la complejidad de la biolog¨ªa"

Alfonso Valencia, de 43 a?os, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Cient¨ªficas, es uno de los pioneros de la bioinform¨¢tica en Espa?a. Desde 1994 dirige el Grupo de Dise?o de Prote¨ªnas en el Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa. Es vicepresidente y uno de los fundadores de la Sociedad Internacional de Biolog¨ªa Computacional y acaba de ser nombrado director del nuevo Virtual Institute of Bioinformatics (VIB), a punto de constituirse con financiaci¨®n de la Fundaci¨®n Genoma Espa?a. Valencia cree que uno de los retos m¨¢s ambiciosos a que se enfrenta ahora la bioinform¨¢tica es crear modelos que predigan el comportamiento de una c¨¦lula, e incluso tal vez de un organismo completo.

"El genoma contiene toda la informaci¨®n, pero leerlo no basta para decodificarla"

"Por primera vez hay datos para preguntar c¨®mo funciona un sistema celular"

Pregunta. Hay quien afirma que la gen¨®mica y la prote¨®mica est¨¢n convirtiendo a la biolog¨ªa por fin en una verdadera ciencia. ?Est¨¢ de acuerdo?

Respuesta. Como bi¨®logo no es as¨ª como m¨¢s me gusta expresarlo... Es que hasta ahora la biolog¨ªa molecular ha luchado contra la dificultad de recopilar datos. No eran planteables trabajos desde el punto de vista te¨®rico porque faltaban datos b¨¢sicos. Eso ha cambiado mucho. Han aparecido t¨¦cnicas muy potentes para recopilar datos de un sistema, muchos y muy distintos datos. Una consecuencia es que hay que aprender a almacenar, comparar, procesar esos datos diferentes: bases de datos de secuencias, de prote¨ªnas... Pero eso es como un purgatorio por el que hay que pasar. Lo interesante es que por primera vez hay datos para preguntarnos c¨®mo funciona un sistema celular, c¨®mo evoluciona...

P. Antes se limitaban a observar los organismos y ahora pueden elaborar modelos y tratar de predecir c¨®mo funcionan.

R. S¨ª, y predecir c¨®mo funciona implica aprender a controlar una c¨¦lula cancerosa, o entender c¨®mo se ha creado un organismo... O sea, preguntas te¨®ricas sobre la evoluci¨®n de la vida.

P. Eso es la llamada biolog¨ªa de sistemas, tan en auge ahora.

R. Est¨¢ en pleno auge. Siempre ha habido bi¨®logos que so?aban con modelizar una c¨¦lula, pero nunca hab¨ªan tenido datos. Ahora nos lo podemos plantear. Se discute qu¨¦ modelizamos: si c¨¦lulas, ¨®rganos... Si debemos concentrarnos en procesos peque?os, que podemos controlar bien, o si podemos ser m¨¢s ambiciosos.

P. ?De verdad podr¨¢n llegar a predecir el comportamiento de una c¨¦lula?

R. Lo cierto es que a¨²n no sabemos c¨®mo se har¨¢ esa conceptualizaci¨®n y si es posible. Ahora es el momento de preguntarse si los modelos podr¨¢n abordar la complejidad de un sistema biol¨®gico y predecir su comportamiento. El punto es el siguiente: si esperas a que se hagan todos los experimentos para determinar las interacciones entre todas las prote¨ªnas en una c¨¦lula, olv¨ªdate. No es posible analizar las interacciones de las 4.000 prote¨ªnas de una E. coli en todos sus detalles. Y, por otra parte, tampoco podemos simplificar el problema a unas cuantas variables, porque sabemos que los sistemas toman decisiones dr¨¢sticas, como dividirse o no, vivir o morir, en funci¨®n de variables muy muy finas, muy ajustadas. Un modelo muy simple no captura la complejidad de la biolog¨ªa.

P. ?Usted cree que ser¨¢ posible, o no?

R. Creo que estamos entremedias: no tendremos todos los detalles, pero podremos hacer predicciones ¨²tiles que respondan a cuestiones biol¨®gicas interesantes. Aunque cabe la posibilidad de que los sistemas biol¨®gicos est¨¢n en tal estado cr¨ªtico que, o tienes todos los detalles, o los modelos no sirven para nada. Esto ser¨ªa muy decepcionante.

P. El clima es un sistema ca¨®tico que sin embargo se puede predecir en cierta manera.

R. Esto es parecido. Pero mientras en el clima los productos est¨¢n en grandes cantidades, y puedes modelarlos como procesos continuos, los sistemas celulares dependen de copias concretas de prote¨ªnas: con ese n¨²mero de copias el sistema funciona y sin ¨¦l no. Y no podemos extrapolar directamente la metodolog¨ªa desarrollada para sistemas continuos a sistemas discretos. Es una diferencia importante en cuanto a las herramientas que debemos desarrollar.

P. Toda esa complejidad ?significa que el genoma no contiene toda la informaci¨®n para construir un organismo?

R. El genoma contiene toda la informaci¨®n. Ahora bien, leer el genoma no basta para decodificar esa informaci¨®n. Encontrar los genes, y c¨®mo se regulan esos genes, y saber cu¨¢nto se va a producir de cada prote¨ªna en cada momento... nadie piensa en descubrir eso leyendo el genoma.

P. O sea, si alguien llevara a Marte una ristra de letras de un genoma, no podr¨ªa construir all¨ª al ser en cuesti¨®n.

R. Necesitar¨ªa una computadora capaz de decodificar ese genoma, de seguir las instrucciones. La m¨¢quina sabr¨ªa que debe producir tal prote¨ªna y en tal cantidad s¨®lo si esa otra prote¨ªna est¨¢ en tal otra cantidad y si... Nosotros no conocemos ese c¨®digo que incluye las interacciones entre todas las prote¨ªnas. Hoy por hoy, si tenemos el gen conocemos la secuencia de la prote¨ªna, pero no sabemos c¨®mo se pliega, ni si sufre modificaciones despu¨¦s, ni d¨®nde se va a a expresar ese gen -?en el h¨ªgado, en el coraz¨®n?-, ni en qu¨¦ momento del desarrollo. A pesar de que esa informaci¨®n s¨ª est¨¢ en el genoma.

P. ?Se escribir¨¢ ese c¨®digo alg¨²n d¨ªa?

R. Hoy nadie intenta ir en esa direcci¨®n. Es un sistema altamente complejo, lleno de bucles. Es demasiado, no vamos a conseguir la ecuaci¨®n que diga "este ADN equivale a este determinado funcionamiento celular". No en un tiempo previsible.

P. Si es as¨ª en c¨¦lulas, de organismos completos ya ni hablamos...

R. Claro. Sin embargo, por primera vez hay datos sobre c¨®mo son los circuitos de control para organismos como E. coli o levadura. Podr¨ªa ser una circuiter¨ªa muy compleja, con muchos niveles. Pero al menos en E. coli parecen bastante sencillos, suele haber una prote¨ªna que controla a unas pocas prote¨ªnas que ya no controlan a nadie m¨¢s. No estamos viendo muchos niveles de complejidad.

P. El Virtual Institute of Bioinformatics es fruto de una propuesta hecha hace a?os por usted, entre otros. ?Cu¨¢l es su objetivo?

R. Una de las ¨¢reas desde el principio identificadas como cr¨ªticas para el desarrollo de la gen¨®mica en Espa?a fue la bioinform¨¢tica. Tenemos varios grupos competitivos, pero no lo bastante organizados como para abordar los retos de que hemos hablado. La soluci¨®n era crea un instituto virtual. As¨ª los grupos siguen en sus centros, en contacto con los problemas diarios en sus propios institutos. Hay ya varios institutos as¨ª en otros pa¨ªses. Es muy importante el que el proyecto se evaluara por expertos internacionales, cosa que no se hace con todos los proyectos en este pa¨ªs. En cuanto a los grupos, se sacaron a concurso p¨²blico y se evaluaron sin participaci¨®n de quienes hab¨ªamos propuesto la idea originalmente.

P. ?C¨®mo se financiar¨¢?

R. La financiaci¨®n inicial ser¨¢ de cuatro millones de euros. Luego har¨¢ falta un presupuesto parecido por a?o. Y los propios centros que albergan los grupos destinan tambi¨¦n fondos al proyecto. La idea es que ellos se benefician, porque cuentan no s¨®lo con un grupo que trabaja por su cuenta, sino con todo un instituto detr¨¢s; sus grupos resolver¨¢n m¨¢s problemas.