"Cada mol¨¦cula cancer¨ªgena tendr¨¢ un tratamiento personalizado contra ella"

Axel Ullrich (Alemania, 1943) tiene en su haber un doblete muy dif¨ªcil de obtener para un bi¨®logo: ha encontrado a lo largo de su carrera dos mol¨¦culas que inhiben diferentes c¨¢nceres (entre ellos, una forma muy agresiva de c¨¢ncer de mama) y que han dado origen a sendos medicamentos de precisi¨®n contra la enfermedad m¨¢s temida. Es uno de los bi¨®logos m¨¢s citados del mundo, y en la actualidad dirige el Instituto Max Planck de Bioqu¨ªmica en Martinsried (Alemania). Pero lo que le distingue es haber procurado que sus avances acad¨¦micos tuviesen resultados pr¨¢cticos; eso le ha llevado a participar en la creaci¨®n de hasta tres compa?¨ªas biotecnol¨®gicas, algunas tan reverenciadas por sus colegas como fuera la californiana Sugen, a principios de los noventa.

"Cuando un tumor empieza a desarrollarse es como un nuevo ¨®rgano: va creciendo y necesita vascularizarse, tener sus vasos sangu¨ªneos"

"Uno de los mensajes m¨¢s importantes que se transmiten las c¨¦lulas entre s¨ª es el de dividirse, que es su forma de crecer"

Ullrich visit¨® Barcelona recientemente para disertar sobre oncogenes en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica, cuyo director, Miguel Beato, que le conoce desde que era un joven doctorando, afirma de ¨¦l que "es un modelo de cient¨ªfico moderno".

Pregunta. ?C¨®mo se siente habiendo hecho posible dos tratamientos contra el c¨¢ncer?

Respuesta. El c¨¢ncer es un reto tan grande que uno nunca est¨¢ satisfecho. Es maravilloso que mucha gente haya podido beneficiarse de mis investigaciones, pero queda tanto por hacer que pienso que mi vida es muy corta: me quedan cinco a?os m¨¢s por delante para seguir trabajando antes de la jubilaci¨®n.

P. ?C¨®mo lleg¨® usted a la investigaci¨®n contra el c¨¢ncer?

R. De forma puramente accidental. Trabaj¨¦ en los a?os setenta en la insulina para la diabetes, y eso me llev¨® a estudiar los factores de crecimiento -las prote¨ªnas capaces de estimular la proliferaci¨®n celular-, porque la insulina tambi¨¦n puede serlo. En aquella ¨¦poca no se sab¨ªa a¨²n c¨®mo actuaban los oncogenes, pero caracterizamos el receptor de una prote¨ªna humana llamada EGF (Epidermal Growth Factor) que act¨²a en la superficie de la c¨¦lula e impulsa a ¨¦sta a dividirse, el proceso b¨¢sico de crecimiento, y nos dimos cuenta de que ten¨ªa una importante similitud con un oncog¨¦n que causaba el c¨¢ncer en el pollo.

P. Pero de ah¨ª al c¨¢ncer de mama hay un largo camino...

R. El siguiente estadio fue preguntarse si esto era relevante para el c¨¢ncer humano, y si se pod¨ªan encontrar medicamentos que interfiriesen en la funci¨®n de estos genes. As¨ª fue como empec¨¦ a principios de los ochenta: primero buscando los genes, y luego los medicamentos para ellos.

P. ?Cu¨¢l fue el primer oncog¨¦n que encontr¨®?

R. En 1984 clon¨¦ el HER2, un gen que est¨¢ en el c¨¢ncer de mama al amplificarse fuera de lo normal: si nuestras c¨¦lulas tienen dos copias de ¨¦l, en cada c¨¦lula tumoral hay 50 o m¨¢s. Cuando esto ocurre, todo se vuelve loco en la c¨¦lula. El exceso de HER2 conduce a una sobreproducci¨®n de la prote¨ªna fabricada por ¨¦l, y se da una desregulaci¨®n del proceso de comunicaci¨®n entre c¨¦lulas. Uno de los mensajes m¨¢s importantes que se transmiten las c¨¦lulas entre s¨ª es el de dividirse, que es su forma de crecer. Cuando estos mecanismos de se?ales no funcionan adecuadamente, porque uno de los genes implicados en el proceso no est¨¢ controlado, el c¨¢ncer puede desarrollarse. En 1987, trabajando con un investigador cl¨ªnico del c¨¢ncer, Denis Slamon, describimos que esta sobreproducci¨®n conduc¨ªa al c¨¢ncer de mama, y en particular a una forma muy agresiva.

P. Su investigaci¨®n no se detuvo ah¨ª...

R. A continuaci¨®n, produjimos un anticuerpo en el laboratorio que reconoce espec¨ªficamente esta prote¨ªna del HER2, se une a ella y bloquea su funci¨®n cancer¨ªgena. En 1990 describimos el anticuerpo, y en 1992 Genentech empez¨® a desarrollarlo como un tratamiento contra el c¨¢ncer de mama. El medicamento, con el nombre de Herceptin, fue aprobado en 1998 en EE UU y, desde 2000, tambi¨¦n en Europa. Desde entonces se ha aplicado a cientos de miles de pacientes en todo el mundo.

P. ?El f¨¢rmaco es espec¨ªfico s¨®lo para ese tipo de c¨¢ncer?

R. S¨ª, es el primer ejemplo del llamado tratamiento personalizado del c¨¢ncer. La radioterapia y la quimioterapia son del todo inespec¨ªficas y act¨²an sobre las c¨¦lulas tumorales y sobre las sanas sin distinci¨®n, causando importantes efectos secundarios y debilitando el sistema inmunol¨®gico. El Herceptin s¨®lo act¨²a contra las prote¨ªnas del HER2. En el futuro, entenderemos mejor m¨¢s tipos de c¨¢nceres y cada paciente ser¨¢ tratado de forma personalizada, con estas nuevas terapias.

P. ?La otra mol¨¦cula antic¨¢ncer que ha descubierto tiene tambi¨¦n una misi¨®n tan concreta?

R. Su planteamiento es algo diferente porque no bloquea una sola mol¨¦cula, sino alrededor de 100, todas ellas implicadas en el crecimiento y la supervivencia de un tumor. Es una mol¨¦cula multidiana, dirigida contra varios objetivos simult¨¢neamente. En 1992 descubrimos el receptor de un factor de crecimiento que participa en la angiog¨¦nesis, el proceso de formaci¨®n de nuevos vasos sangu¨ªneos. Cuando un tumor empieza a desarrollarse es como un nuevo ¨®rgano del cuerpo: va creciendo y necesita vascularizarse, tener sus propios vasos sangu¨ªneos para recibir alimento, ox¨ªgeno... Las c¨¦lulas del tumor son muy inteligentes y producen este factor de crecimiento para crear sus propios vasos. Lo que hicimos fue desarrollar una sustancia que bloquea la formaci¨®n de nuevos vasos sangu¨ªneos en el tumor.

P. ?Los diagn¨®sticos a escala molecular pueden hacer que se deje de hablar de c¨¢ncer de mama, de p¨¢ncreas o de cualquier otro ¨®rgano, de la forma tan gen¨¦rica, como hoy d¨ªa?

R. Exactamente. La definici¨®n molecular de cada tipo de c¨¢ncer es diferente de esta denominaci¨®n tradicional a la que nos hemos acostumbrado. Por ejemplo, hay c¨¢nceres de ovarios causados por sobreexpresi¨®n de HER2, la prote¨ªna del c¨¢ncer de mama que coment¨¢bamos.

P. ?Hasta qu¨¦ punto la oncogen¨®mica ser¨¢ decisiva en la lucha contra el c¨¢ncer?

R. El primer paso de un c¨¢ncer es un suceso en una c¨¦lula humana que conduce a una p¨¦rdida del control de la estabilidad del genoma. Esto provoca que la replicaci¨®n y la divisi¨®n celular no sean perfectas y ocurran mutaciones que, si se acumulan, pueden conducir al c¨¢ncer. La caracter¨ªstica m¨¢s importante de las c¨¦lulas tumorales es que su genoma es inestable; por eso es importante estudiarlo.

P. ?El desarrollo de medicamentos moleculares requiere una investigaci¨®n previa muy profunda sobre los oncogenes?

R. S¨ª, es el tipo de investigaci¨®n que han de realizar cient¨ªficos como los del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica. Hay que entender c¨®mo funcionan estas mol¨¦culas en las c¨¦lulas y, en particular, buscar las que operan de forma distinta en las c¨¦lulas tumorales que en las c¨¦lulas normales. ?sos son nuestros posibles objetivos para el desarrollo de medicamentos.

P. ?Intenta encontrar su tercera mol¨¦cula anticancer¨ªgena?

R. Desde el Max Planck colaboro con Singapur, un pa¨ªs muy activo en biolog¨ªa molecular, en un proyecto para secuenciar 90 genes relacionados con el receptor VEGF en 250 tumores. Esto nos permite estudiar los cambios que se producen en la escala de los nucle¨®tidos y observar las anormalidades gen¨¦ticas que se dan. Por otro lado, estoy empezando un gran proyecto centrado en buscar nuevas mol¨¦culas multidiana, como la que dio lugar al Sutent. Sin duda, ¨¦ste es el futuro de la terapia antic¨¢ncer.