El hallazgo de la telomerasa, una misi¨®n molecular

En los a?os setenta del siglo XX la investigaci¨®n puntera en biolog¨ªa molecular estaba centrada en la secuenciaci¨®n de genes. Fred Sanger acabada de desarrollar m¨¦todos que permit¨ªan leer el contenido de ADN de los genes, lo que ayudaba a desvelar su funci¨®n. Por sus trabajos en secuenciaci¨®n, Sanger recibi¨® su segundo Premio Nobel de Qu¨ªmica en 1980. Entre los cazadores de genes del laboratorio de Sanger en Cambridge (Reino Unido) se encontraba Elizabeth (Liz) Blackburn, una joven australiana fascinada por la investigaci¨®n como modus vivendi (seg¨²n sus propias palabras, en el mundo de la investigaci¨®n se sent¨ªa segura).

Tras finalizar su tesis doctoral y convertirse en una experta en la tecnolog¨ªa de la secuenciaci¨®n, Liz dio el paso, habitual en la carrera cient¨ªfica, de hacer una estancia postdoctoral en Estados Unidos. Eligi¨® el laboratorio de Joe Gall en la Universidad de Yale, que estaba centrado en el estudio de los cromosomas.

La enzima se ve como una promesa para alargar la vida de las c¨¦lulas

?Por qu¨¦ no so?ar? Quiz¨¢s estemos ante la fuente de la eterna juventud

Gall ya era famoso por aquel entonces por ser uno de los pocos cient¨ªficos del momento que se tomaban un inter¨¦s especial en apoyar la carrera de las mujeres investigadoras. El equipo investigador de Gall estaba formado por algunas de las mujeres que luego ser¨ªan los pilares fundacionales del campo de la investigaci¨®n en los tel¨®meros (Elizabeth Blackburn, Ginger Zakian, Marie Lou Pardue) y tambi¨¦n algunos hombres notables como Tom Cech (destacado investigador en tel¨®meros y telomerasa, Premio Nobel en 1989 por el descubrimiento de las ribozimas).

El proyecto de Blackburn consist¨ªa en secuenciar los tel¨®meros de un organismo unicelular bastante ex¨®tico, llamado Tetrahymena, que tiene la particularidad, muy ventajosa en este caso, de tener cientos de peque?os cromosomas. Los tel¨®meros hab¨ªan sido descubiertos en los a?os cuarenta del siglo XX por los investigadores Hermann M¨¹ller y Barbara McClintock, quienes estudiaban la estabilidad de los cromosomas de la mosca del vinagre (Drosophila) y del ma¨ªz, respectivamente. ?stos observaron de manera independiente que la parte del final de los cromosomas (tel¨®mero, del griego telos -parte- y meros -final-, t¨¦rmino acu?ado por M¨¹ller) ten¨ªa una naturaleza especial que evitaba que los cromosomas se fusionaran o degradaran.

Ambos investigadores recibieron el premio Nobel a?os despu¨¦s, aunque no por el descubrimiento de los tel¨®meros sino por sus trabajos sobre los efectos mutag¨¦nicos de la radiaci¨®n en el caso de M¨¹ller y por la descripci¨®n de los elementos gen¨¦ticos m¨®viles en el caso de McClintock . Desde los a?os cuarenta hasta que Blackburn se dispuso a secuenciar los tel¨®meros transcurrieron m¨¢s de 30 a?os, durante los cuales los tel¨®meros estuvieron en el olvido m¨¢s absoluto.

En 1978, tanto Blackburn como Gall quedaron un tanto decepcionados al ver por primera vez la secuencia de los tel¨®meros de Tetrahymena. Se trataba de una secuencia repetida (TTGGGG) y heterog¨¦nea en longitud, algo que ciertamente no daba muchas claves sobre su funcionamiento. Adem¨¢s, no era lo que esperaban: por aquel entonces estaban de moda unas estructuras del ADN en horquilla al final de los cromosomas lineales de algunos virus, lo que les permit¨ªa resolver el problema de la replicaci¨®n terminal. Este problema es famoso en biolog¨ªa y lo identific¨® James Watson, el descubridor de la estructura del ADN. Consiste en el hecho de que las enzimas que sintetizan el ADN son incapaces de copiar los extremos lineales del ADN.

Al ser el ¨²nico tel¨®mero secuenciado, y adem¨¢s tratarse de un organismo tan freaky (en palabras de Blackburn), no estaban seguros de como de universal era su descubrimiento. As¨ª, la primera descripci¨®n de la naturaleza de los tel¨®meros se public¨® en una revista modesta. Tras abandonar el laboratorio de Gall para establecer su propio grupo de investigaci¨®n, Blackburn decidi¨® centrarse en el estudio de los tel¨®meros. Evidencias de varios grupos, incluidos los propios trabajos de Blackburn y su colaborador Jack Szostak, suger¨ªan que ten¨ªa que haber una actividad capaz de sintetizar tel¨®meros de novo. En 1982, Blackburn y Szostak propusieron que tendr¨ªa que tratarse de una transferasa terminal, un enzima ya descrito por aquel entonces que era capaz de a?adir secuencias a los extremos de ADN de novo. Independientemente, los laboratorios de Blackburn y Szostak se embarcaron en la b¨²squeda de la transferasa terminal de los tel¨®meros.

En 1984, Liz consigui¨® convencer a una jovenc¨ªsima Carol Greider de que realizara su tesis doctoral en su laboratorio. Su proyecto consistir¨ªa en el descubrimiento del enzima que alargaba los tel¨®meros. Por lo arriesgado del proyecto, Liz hab¨ªa tenido dificultades en conseguir la atenci¨®n de los estudiantes predoctorales, pero Carol no lo dud¨® ni un segundo. A los pocos meses, el 25 de diciembre de 1984, Carol obtuvo la primera evidencia de que tal enzima exist¨ªa. Por aquel entonces apenas ten¨ªa 23 a?os y hab¨ªa hecho un descubrimiento trascendental que ahora se ha reconocido con el premio Nobel. Poco despu¨¦s se dieron cuenta de que no se trataba de una transferasa terminal, sino de una transcriptasa en reverso, que necesita de una mol¨¦cula de ARN para su funcionamiento y a la cual denominaron telomerasa. La telomerasa era, por tanto, el mecanismo de mantenimiento de los extremos de los cromosomas eucari¨®ticos. Ya fue s¨®lo una cuesti¨®n de tiempo demostrar su predicha importancia para el c¨¢ncer y el envejecimiento.

En 1990, Cal Harley, Bruce Futcher y Carol Greider demostraron por primera vez que los tel¨®meros se acortaban asociados al proceso de envejecimiento y propusieron la hip¨®tesis telom¨¦rica, seg¨²n la cual las c¨¦lulas normales tienen dormido (silenciado) el gen de la telomerasa y, por tanto, sus tel¨®meros se acortan progresivamente hasta que finalmente determinan el final proliferativo de las c¨¦lulas. En contraste, las c¨¦lulas cancerosas despiertan el gen de la telomerasa y gracias a ello pueden mantener sus tel¨®meros indefinidamente y as¨ª multiplicarse sin l¨ªmite.

Una explosi¨®n de estudios por multitud de laboratorios verific¨® en pocos a?os que esta hip¨®tesis era correcta. Hoy en d¨ªa la telomerasa tiene un interes biom¨¦dico doble. Por un lado, se intenta eliminar de las c¨¦lulas tumorales para as¨ª frenar el crecimiento del tumor y, por otro lado, su reactivaci¨®n se ve como una promesa para alargar la vida de las c¨¦lulas.

Tras los laureles del Nobel, todos los investigadores en este campo esperamos que alg¨²n d¨ªa la investigaci¨®n en telomerasa sirva para hacer m¨¢s efectivo el tratamiento de enfermos de c¨¢ncer y de aquellos que sufren enfermedades asociadas al envejecimiento. ?Y por qu¨¦ no so?ar? Quiz¨¢s estemos ante la fuente de la eterna juventud.

Mar¨ªa Blasco es jefa del Grupo de Tel¨®meros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, donde tambi¨¦n es directora del Programa de Oncolog¨ªa Molecular y vicedirectora de Investigaci¨®n B¨¢sica.