Lo peligroso es no ensayar en ni?os

Probar un nuevo medicamento en ni?os sanos, como sucedi¨® hace unos meses con 400 menores espa?oles de entre 6 meses y 17 a?os como parte de los ensayos de la vacuna contra la gripe A, puede despertar recelos. Sin embargo, es la ¨²nica forma de garantizar la eficacia y seguridad de estos compuestos. Y de evitar la administraci¨®n a ni?os de f¨¢rmacos dise?ados para tratar a adultos, lo que, no s¨®lo es m¨¢s cuestionable, sino, adem¨¢s, m¨¢s frecuente de lo que ser¨ªa deseable. Por sorprendente que parezca, m¨¢s del 50% de los compuestos que se prescriben a menores no han sido estudiados ni autorizados a tal efecto, seg¨²n un informe de la Uni¨®n Europea. "La falta de medicamentos concebidos y elaborados espec¨ªficamente para responder a las necesidades terap¨¦uticas de los ni?os es un problema de escala europea", admite el mismo documento, de finales de 2007. El New England Journal of Medicine, en un estudio publicado en 2002, elev¨® a¨²n m¨¢s esta tasa hasta situarla en el 70%.

El sector infantil no es el m¨¢s atractivo para los laboratorios

El problema surge cuando los ni?os tienen dolencias poco frecuentes

Ha sido necesaria una sostenida campa?a de concienciaci¨®n por parte de sociedades cient¨ªficas, pediatras y organizaciones internacionales, para que las administraciones afrontaran esta situaci¨®n. Primero fueron los Estados Unidos y, recientemente, la Uni¨®n Europea, con una normativa que entr¨® en vigor en enero de 2007 y que obliga a que cualquier nuevo medicamento que tenga un potencial uso en ni?os deba someterse a un programa de ensayos cl¨ªnicos para verificar su eficacia y seguridad en la poblaci¨®n infantil. Pese a que dos a?os no es tiempo suficiente para cambiar una inercia empresarial de d¨¦cadas, ya est¨¢n comenzando a vislumbrarse los primeros resultados de esta medida. La cifra de ensayos cl¨ªnicos pedi¨¢tricos aument¨® un 22% entre 2007 y 2009, frente a un 2% del total de ensayos.

Sin este impulso de la Administraci¨®n, que contempla, entre otros aspectos, pr¨®rrogas en la duraci¨®n de las patentes de los f¨¢rmacos, hubiera sido muy dif¨ªcil haber atra¨ªdo la atenci¨®n de la industria farmac¨¦utica.

El pedi¨¢trico nunca ha sido un mercado especialmente rentable (con excepciones, como las vacunas o los antibi¨®ticos) y nada hac¨ªa prever que lo fuera a ser a medio plazo. Desde luego, no ayuda a hacer atractivo el negocio de los medicamentos infantiles ni las previsiones demogr¨¢ficas ni las caracter¨ªsticas asistenciales de los pa¨ªses occidentales, el lugar donde se encuentra la principal fuente de ingresos del sector. En Espa?a, por ejemplo, el 15% de los pacientes genera el 65% del coste sanitario. Este porcentaje suele ser poblaci¨®n mayor -en 2020 un 20% de los espa?oles tendr¨¢ m¨¢s de 65 a?os- y que no padece una enfermedad, sino varias y cr¨®nicas (hipercolesterolemia, diabetes, hipertensi¨®n...).

Con este escenario encima de la mesa se explica que, de una sola familia de hipertensores pueda haber m¨¢s de 20 variedades con leves diferencias, mientras existan importantes vac¨ªos terap¨¦uticos en menores. El resultado es que en ni?os es habitual administrar medicamentos al margen de la indicaci¨®n del producto, cuando esta pr¨¢ctica es excepcional entre la poblaci¨®n adulta.

Lo normal es que los ni?os tengan enfermedades comunes de la infancia, de diagn¨®stico sencillo. A todas ellas se puede hacer frente con un arsenal farmacol¨®gico amplio (antibi¨®ticos, broncodilatadores, antihistam¨ªnicos) que cuentan con altos niveles de seguridad y eficacia, ya sea por ensayos cl¨ªnicos o por su uso avalado a lo largo de a?os.

Los problemas surgen cuando es preciso tratar a los ni?os de enfermedades no habituales. ?Qu¨¦ sucede cuando un menor padece hipertensi¨®n arterial, insuficiencia cardiaca o sida? Entonces se recurre a los f¨¢rmacos que hay en el mercado con uso experimentado en adultos, pero no en ni?os, y adaptar la dosificaci¨®n. Es lo que se conoce como administraci¨®n off label (uso en situaciones no contempladas en la ficha t¨¦cnica o a dosis diferentes, por v¨ªas alternativas, en distinta indicaci¨®n o en edad no autorizada).

Esta pr¨¢ctica no s¨®lo est¨¢ condicionada por el tipo de enfermedad que padezca el ni?o. Tambi¨¦n por su edad. Cuanto m¨¢s peque?o sea, menos recursos farmacol¨®gicos espec¨ªficos tendr¨¢n a su alcance los m¨¦dicos, no s¨®lo por tratarse de un mercado mucho m¨¢s cerrado (y a¨²n menos rentable), sino por la complejidad que presenta un ensayo cl¨ªnico a estas edades. El ejemplo m¨¢s claro de esta situaci¨®n son los prematuros: el 90% de la medicaci¨®n que se les administra es fuera de indicaci¨®n. Por ejemplo, el ibuprofeno.

Este compuesto suele usarse en la poblaci¨®n adulta para combatir el dolor y las inflamaciones. Y es extraordinariamente frecuente en ni?os para bajar la fiebre. Sin embargo, en los servicios de neonatolog¨ªa tiene unas indicaciones tan distintas como las de servir para tratar el ductus arterioso, una cardiopat¨ªa cong¨¦nita relativamente com¨²n en beb¨¦s muy prematuros. Otro uso particular es el de la cafe¨ªna, que se emplea para combatir la apnea del sue?o (pausas en la respiraci¨®n), tambi¨¦n en neonatos tempranos.

En este caso -como en muchos otros- convive la eficacia terap¨¦utica con el desconocimiento de los mecanismos de acci¨®n o de absorci¨®n en los peque?os, como reconocen los especialistas. En la cafe¨ªna, que pr¨¢cticamente no se usa como f¨¢rmaco en adultos, "no sabemos las v¨ªas de metabolizaci¨®n hep¨¢tica [de los prematuros]", como reconoce M¨¢ximo Vento, del servicio de neonatolog¨ªa del hospital La Fe de Valencia. Y son los centros quienes estudian la dosificaci¨®n, efectos o toxicidad, como sucede con este propio hospital en un trabajo que est¨¢n realizando sobre el uso del ibuprofeno. Gracias a estos trabajos y al intercambio de informaci¨®n entre hospitales tanto a nivel nacional como internacional los profesionales han compartido experiencias, desarrollado protocolos de uso y aprendido a tratar a los menores.

El off label puede ser el uso de una sustancia para otras indicaciones, como los casos anteriores. Pero tambi¨¦n en dosis diferentes de las autorizadas que no han sido estudiadas en menores. ?Cu¨¢l es la dosis adecuada para un ni?o de una medicaci¨®n dise?ada para tratar a adultos? "En ocasiones, es m¨¢s alta de la que se administra a los mayores por las caracter¨ªsticas fisiol¨®gicas de los ni?os", como se?ala Bel¨¦n Ruiz Antor¨¢n, farmac¨®loga cl¨ªnica del hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda y miembro de la Sociedad Espa?ola de Farmacolog¨ªa Cl¨ªnica. En contra de lo que podr¨ªa pensarse, "un ni?o no es un adulto en peque?o" por lo que trasladar la dosificaci¨®n a los ni?os de forma lineal ser¨ªa un error. Para ajustar la cantidad a administrar hay que tener en cuenta aspectos como la madurez hep¨¢tica (el h¨ªgado es la principal v¨ªa de entrada de sustancias). Por eso, si la capacidad de metabolizaci¨®n de este ¨®rgano a¨²n no se ha desarrollado se tendr¨¢n que administrar dosis diferentes, trasladar la dosificaci¨®n de adultos a ni?os podr¨ªa implicar un mayor riesgo de efectos no deseados o una disminuci¨®n de la eficacia de los f¨¢rmacos.

La adaptaci¨®n de los medicamentos a los menores ha sido un recurso que ha servido para tratar y curar a cientos de miles de ni?os de todo el mundo. "Est¨¢ justificado por la necesidad de tratar a los ni?os, no hab¨ªa otra alternativa", comenta Bel¨¦n Ruiz Antor¨¢n. Tampoco se trata de una pr¨¢ctica il¨ªcita, como destaca C¨¦sar Hern¨¢ndez, subdirector general de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Espa?ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), un organismo del Ministerio de Sanidad. "Muchos f¨¢rmacos vienen de antiguo y su uso est¨¢ avalado por la pr¨¢ctica diaria", insiste, aunque el porcentaje de medicamentos pedi¨¢tricos cuya administraci¨®n se practica fuera de prospecto "es m¨¢s alto de lo que ser¨ªa deseable".

Por muy efectivo que sea, el ajuste de la dosis carece de las mismas garant¨ªas de seguridad y eficiencia que pueda aporta un ensayo cl¨ªnico, a pesar del aval que aporta los a?os de empirismo. Y esta conclusi¨®n, a la que hace a?os llegaron pediatras, prescriptores y farmac¨®logos, se ha traducido en un impulso global para tratar a los ni?os con medicamentos probados en ni?os.

Los primeros en moverse fueron los estadounidenses. Primero, en 1997, con una f¨®rmula que ampli¨® la propiedad intelectual de las farmac¨¦uticas que investigaran en medicamentos infantiles y que se consolid¨® con una ley en la que se recomendaba facilitar la investigaci¨®n de una lista de medicamentos potencialmente ¨²tiles en pediatr¨ªa.

En Europa, el cambio ha venido de la mano de los reglamentos 1901/2006 y 1902/2006, sobre medicamentos para uso pedi¨¢trico y que entraron en vigor en Espa?a en 2007. Este impulso normativo tiene una doble intenci¨®n. Por un lado aumentar el n¨²mero de medicamentos disponibles para ni?os e incrementar la informaci¨®n relativa al uso de estos f¨¢rmacos, como apunta C¨¦sar Hern¨¢ndez, que particip¨® la semana pasada en unas jornadas sobre ensayos cl¨ªnicos en pediatr¨ªa organizadas por el Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria La Fe de Valencia.

El instrumento para desarrollarlo son los llamados Planes de Investigaci¨®n Pedi¨¢trica (PIP). Cualquier compa?¨ªa que pretenda lanzar una nueva medicaci¨®n en Europa debe, desde 2007, presentar desde las primeras fases de desarrollo del compuesto un plan de ensayos en menores para ajustar la eficacia y seguridad en la poblaci¨®n infantil. O, si no fuera aplicable a este segmento de poblaci¨®n (un medicamento contra el c¨¢ncer de pr¨®stata o el alzh¨¦imer, por ejemplo) justificar la inconveniencia de desarrollar estos trabajos. Adem¨¢s, se les concede un periodo de la patente de seis meses, "lo que, a pesar de parecer poco tiempo, se traduce en una importante cantidad de dinero", indica C¨¦sar Hern¨¢ndez.

En el caso de que el medicamento ya est¨¦ en el mercado y en periodo de patente, el PIP es opcional, aunque se beneficiar¨ªa tambi¨¦n de la extensi¨®n de medio a?o en la propiedad intelectual. Y si lleva tiempo en uso, el f¨¢rmaco que se someta a este proceso podr¨¢ obtener una autorizaci¨®n expresa de uso pedi¨¢trico, lo que representa "un aval de garant¨ªa frente a otros productos que no puedan tenerlo".

La nueva normativa no s¨®lo est¨¢ aportando soluciones, tambi¨¦n ha planteado problemas. Al margen de la industria farmac¨¦utica -hacia quien se dirige fundamentalmente la regulaci¨®n-, existe un movimiento de investigaci¨®n independiente, integrado por sociedades cient¨ªficas, fundaciones o servicios hospitalarios, que ha cubierto buena parte de las investigaciones que no eran rentables para las empresas. Se han endurecido los procedimientos de seguridad, calidad, evaluaci¨®n de la relevancia de los ensayos as¨ª como los requisitos relacionados con los seguros. El proceso t¨¦cnico y administrativo se ha complicado, lo que ha perjudicado notablemente a los investigadores independientes, que cuentan con unos medios mucho m¨¢s limitados. "No puedes pedir a un ensayo menos garant¨ªas de calidad en funci¨®n de quien lo saque adelante", apunta C¨¦sar Hern¨¢ndez, "pero estamos tratando de resolver esta cuesti¨®n".

Tambi¨¦n existen controversias por la falta de criterios comunes en los distintos comit¨¦s ¨¦ticos hospitalarios que eval¨²an los ensayos cl¨ªnicos en ni?os. "En general, la percepci¨®n del riesgo existente en menores es superior al real, deber¨ªa haber consensos nacionales que unificaran criterios", indica Bel¨¦n Ruiz Antor¨¢n. Pese a los ajustes que requiere y teniendo en cuenta que los efectos de la nueva norma no son inmediatos, algo se mueve en los ensayos pedi¨¢tricos en Espa?a. En 2007, de los 655 ensayos autorizados en Espa?a, 49 fueron pedi¨¢tricos, seg¨²n los datos de la Aemps. El a?o pasado fueron 63 de 675. Es una proporci¨®n es a¨²n relativamente peque?a, pero ascendente. "Y tiene que ir a m¨¢s", conf¨ªa C¨¦sar Hern¨¢ndez.