Las t¨¦cnicas gen¨¦ticas afinan la lucha contra el c¨¢ncer

Rutas bioqu¨ªmicas y moleculares espec¨ªficas, dise?o inteligente de nuevos f¨¢rmacos, perfiles gen¨¦ticos y terapias personalizadas. Si de alguna forma hubiera que resumir la investigaci¨®n en c¨¢ncer, estos ser¨ªan sus cap¨ªtulos principales. Todos ellos se complementan en la actualidad en busca de un objetivo com¨²n: simplificar la complejidad de una enfermedad para la que se contabilizan al menos 200 manifestaciones cl¨ªnicas y dar con patrones comunes con los que abordar futuros tratamientos. La ciencia y, sobre todo, la tecnolog¨ªa que revisten a estos principios fundamentales fueron revisadas en las jornadas internacionales organizadas por la Academia de Ciencias de Nueva York en CosmoCaixa de Barcelona con el apoyo de Talencia, la nueva agencia de investigaci¨®n de la administraci¨®n catalana.

La respuesta de cada paciente a un f¨¢rmaco obliga a ajustar las terapias

El c¨¢ncer de colon se relaciona con una mutaci¨®n en c¨¦lulas madre

"El c¨¢ncer es un conjunto de enfermedades de base gen¨¦tica", se?alaron al alim¨®n el investigador Joan Massagu¨¦ (del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona) y el premio Nobel Michael Bishop. "Los genes tienen un funcionamiento simple, casi de encendido y apagado", puntualiz¨® Bishop, "y sabemos que en c¨¢ncer el n¨²mero de acciones sobre las que hay que intervenir es finito, tal vez una docena".

La cuesti¨®n es que el genoma humano est¨¢ compuesto por 25.000 genes, y dar con todos los implicados en esta patolog¨ªa, o al menos con los m¨¢s relevantes, est¨¢ siendo la gran carrera de fondo a cubrir, pero no es imposible. Laura van't Veer, del Netherlands Cancer Institute, present¨® en estas mismas jornadas los resultados preliminares de un sistema de diagn¨®stico gen¨¦tico basado en chips de ADN en el que es posible reconocer patrones de conducta en genes implicados en el c¨¢ncer de mama. "Hemos reconocido un patr¨®n com¨²n en 70 genes", explica. Cuando est¨¢n sobreexpresados o muestran mayor actividad, se da una mayor probabilidad de recurrencia y, por consiguiente, "el riesgo de desarrollo de met¨¢stasis es mayor".

Yusuke Nakamura, en la Universidad de Tokio, emplea una metodolog¨ªa similar pero abierta a toda forma de tumores. "Queremos saber por qu¨¦ un f¨¢rmaco funciona o no", explica el investigador japon¨¦s que dirige el mayor banco de datos gen¨¦ticos en su pa¨ªs, Biobank Japan, En ambos casos, el uso de secuenciadores ultrarr¨¢pidos de ADN, gracias a los cuales se obtiene la secuencia entera del genoma humano en el lapso de unas pocas horas y por un coste "asequible para cualquier laboratorio u hospital", asegura Nakamura, facilitar¨¢ "una r¨¢pida expansi¨®n" del diagn¨®stico basado en el perfil gen¨¦tico de pacientes. Los dos sistemas, ya en ensayo cl¨ªnico, se est¨¢n utilizando asimismo para afinar la terapia a administrar.

"Muchas mol¨¦culas son activas solo cuando falta o est¨¢ sobreactivado un gen", se?ala Van't Veer. Con ese conocimiento se toma un atajo, como dicen Massagu¨¦ y Bishop. El arsenal de principios activos contra el c¨¢ncer basados en un dise?o inteligente, pero con respuesta desigual en funci¨®n del tumor e incluso del paciente, pr¨¢cticamente obliga a emparejar cada mol¨¦cula con su gen. El proceso forma parte de la llamada investigaci¨®n traslacional y da pie a lo que se llama terapia personalizada, pr¨¢cticamente a medida.

?Es un atajo al futuro? "Ning¨²n sistema de salud en el mundo podr¨ªa sostener docenas de f¨¢rmacos para tratar todas las variantes de todos los tumores", responde Bishop. "Hay que simplificar, reducir la complejidad y atacar los patrones comunes en busca de respuesta", a?ade. Esa b¨²squeda de patrones, en forma de "paquetes de genes", es la base de la investigaci¨®n sobre las met¨¢stasis de Massagu¨¦ en Nueva York y en Barcelona. Los equipos del cient¨ªfico catal¨¢n han logrado identificar genes implicados en met¨¢stasis y rutas bioqu¨ªmicas y moleculares precisas que "habilitan a la c¨¦lula tumoral para desprenderse del tumor primario y anidar en un ¨®rgano distante".

Para dar con los genes implicados, los investigadores pueden bucear por el genoma entero, gracias a los nuevos secuenciadores y a la continua mejora de los chips de ADN, o bien centrarse en procesos concretos para los que se conoce una correlaci¨®n cierta entre alteraci¨®n gen¨¦tica y aparici¨®n de tumor. Este es el caso de las c¨¦lulas madre, cuyo papel en el desarrollo de un c¨¢ncer parece cada vez m¨¢s evidente.

Hans Clevers, del Hubrecht Institute , en Holanda, parece haber identificado el origen de tumores de colon en la falta de un gen concreto en las c¨¦lulas madre adultas del epitelio intestinal. En experimentos con ratones, el equipo de Clevers ha logrado reproducir el proceso de diferenciaci¨®n de c¨¦lulas madre adultas intestinales y ha comprobado el efecto de la mutaci¨®n del gen ACP. El resultado, resume el investigador, es la "aparici¨®n de microadenomas" cancerosos en el intestino delgado, el colon y el est¨®mago de los modelos animales. El hallazgo, publicado recientemente, a?ade valor a los diagn¨®sticos gen¨¦ticos e incorpora una nueva diana sobre la que actuar farmacol¨®gicamente.

Es lo que Todd Golub, del Broad Institute de Boston (Estados Unidos), llama una pieza m¨¢s de la taxonom¨ªa del c¨¢ncer. Algo as¨ª como un intento de redefinir la enfermedad mediante la expresi¨®n g¨¦nica de eventos moleculares de inter¨¦s en el desarrollo de un tumor. La asociaci¨®n de esa expresi¨®n con librer¨ªas de mol¨¦culas, bien sean p¨²blicas o privadas, abrir¨ªa la puerta, de nuevo, al dise?o de f¨¢rmacos m¨¢s espec¨ªficos, muy probablemente basados en unos pocos eventos.

"La investigaci¨®n en c¨¢ncer est¨¢ haciendo un recorrido parecido al de un p¨¦ndulo", sostiene Golub. "Hace unos a?os nos bas¨¢bamos en unos pocos f¨¢rmacos capaces de destruir la c¨¦lula tumoral, pero tambi¨¦n la sana", explica. "En un futuro tal vez tengamos igualmente unos pocos f¨¢rmacos que se administrar¨¢n de forma selectiva solos o en combinaci¨®n en forma de c¨®ctel de acuerdo con el perfil gen¨¦tico de cada paciente". Una dificultad es que las autoridades sanitarias se niegan a dar su visto bueno a c¨®cteles de mol¨¦culas.