No falla la mente, sino el cerebro

Hoy en d¨ªa, la esquizofrenia es una enfermedad cr¨®nica que afecta a un 1% de la poblaci¨®n, incapacitando a m¨¢s de dos tercios de los afectados. Se diagnostica tarde, cuando aparecen ya las alucinaciones y los delirios, en una etapa en la que cualquier intervenci¨®n tiene como objetivo primordial evitar que los brotes psic¨®ticos se repitan. Pero alg¨²n d¨ªa podr¨¢ diagnosticarse antes. Aunque las causas contin¨²an siendo inciertas, hoy ya se sabe que el enfoque de la enfermedad debe cambiar. Tiene mucho que ver con un mal desarrollo de algunas partes del cerebro que ya se podr¨ªa observar en la infancia. Aunque hay una predisposici¨®n gen¨¦tica, para que el da?o se active tienen un papel crucial el entorno. La prevenci¨®n tambi¨¦n pasa por evitar los maltratos infantiles, el estr¨¦s o el consumo de drogas. As¨ª lo indica un amplio informe publicado por Nature. Si hubiese manera de ver estos da?os desde la infancia y evitarlos, se podr¨ªa dejar a la enfermedad en un estado latente y evitar sus devastadores efectos.

?C¨®mo se tratar¨¢ la esquizofrenia en 2030? Nature se ha lanzado a aventurar c¨®mo este nuevo enfoque cambiar¨¢ el abordaje de la enfermedad de aqu¨ª a dos d¨¦cadas. "Nos estamos aproximando a la enfermedad como un desorden en el neurodesarrollo, con las psicosis como un estadio tard¨ªo de la enfermedad que se puede prevenir", subraya Thomas Insel, del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, que participa en el amplio informe que, adem¨¢s, lanza predicciones "basadas m¨¢s en la esperanza", reconoce Insel.

Actualmente, la esquizofrenia acostumbra a detectarse en la adolescencia o en adultos j¨®venes. El mayor n¨²mero de casos aparece entre los 18 y los 25 a?os, cuando el c¨®rtex prefrontal a¨²n se encuentra en desarrollo. En la mayor¨ªa de casos se detecta cuando aparecen las alucinaciones y los delirios. Es decir, de una tercera etapa. Antes, los investigadores afirman que se pasa por dos estadios. Se han observado alteraciones ya en ni?os. A los nueve a?os, ya se pueden ver fallos en algunos circuitos cerebrales. Tambi¨¦n se empiezan a encontrar alteraciones en la materia gris. Luego vendr¨ªa la etapa que los especialistas denominan como prodr¨®mica, con alteraciones conductuales asociadas al da?o neurol¨®gico. En definitiva, conforme avanza la enfermedad va disminuyendo el volumen del cerebro, la materia blanca, la materia gris y la conectividad entre neuronas, es decir, que se pierden circuitos neuronales.

Posiblemente, si estos da?os se detectasen a tiempo se podr¨ªa prevenir la evoluci¨®n de la enfermedad que hoy en d¨ªa conduce irremisiblemente al estadio de psicosis. As¨ª dejar¨ªa de ser una enfermedad cr¨®nica para dos tercios de los afectados. Pero en la pr¨¢ctica, ?c¨®mo podr¨ªan los m¨¦dicos detectar estos cambios en el cerebro en etapas m¨¢s tempranas? ?Qui¨¦nes ser¨ªan candidatos a un cribado? Los expertos no se ponen de acuerdo sobre la conveniencia de realizar campa?as de detecci¨®n precoz, dado el peligro de falsos positivos y que todav¨ªa no existe un tratamiento preventivo eficaz. Adem¨¢s, a¨²n es necesario desarrollar nuevas t¨¦cnicas de imagen para explorar el cerebro, sus circuitos cerebrales y su metabolismo. Y nuevos criterios para decidir a qu¨¦ personas se les deber¨ªa practicar una posible criba preventiva. Uno de ellos ser¨ªa posiblemente la predisposici¨®n gen¨¦tica.

El 80% de los individuos que desarrollan la enfermedad cuentan con un pariente directo que la padece. Pero conseguir tests que determinen con certeza el riesgo gen¨¦tico ser¨¢ complicado porque las posibilidades combinatorias son muchas. Los genes que se han caracterizado (se han asociado 43 genes al desorden) intervienen, de forma m¨¢s o menos directa, en el desarrollo del cerebro: en la proliferaci¨®n de neuronas, su migraci¨®n o la formaci¨®n de sinapsis.

El a?o pasado la revista Nature publicaba los resultados de tres consorcios internacionales que desvelaban algunas de las claves gen¨¦ticas de la enfermedad. Espa?a participa en un consorcio liderado por Islandia y que trabaja con la informaci¨®n gen¨¦tica de 50.000 personas de 13 pa¨ªses europeos. Estos estudios han permitido determinar, entre otros, el importante papel de una regi¨®n de los cromosomas 6, 11 y 18. Tambi¨¦n han detectado genes comunes entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

La implicaci¨®n de tantas variantes gen¨¦ticas podr¨ªa indicar que, en ¨²ltima instancia, en cada persona el desarrollo de la esquizofrenia acaba dependiendo de distintos procesos patol¨®gicos o vitales. Las zonas del cromosoma 6 involucradas en la esquizofrenia est¨¢n relacionadas con el desarrollo del sistema inmune, lo que para los cient¨ªficos corrobora la importancia del ambiente en la aparici¨®n de la enfermedad.

Teniendo en cuenta la complejidad de la enfermedad, el desarrollo de tests gen¨¦ticos fiables a¨²n est¨¢ lejos. "Es una enfermedad compleja, que no vamos a poder explicar con la gen¨¦tica mendeliana", aclara Celso Arango, director del CIBER de salud mental y especialista del hospital Gregorio Mara?¨®n de Madrid que participa en uno de estos consorcios.

Pero la gen¨¦tica solo explica una parte de la enfermedad. As¨ª lo indican las investigaciones realizadas con parejas de gemelos id¨¦nticos, que comparten el 99% de su informaci¨®n gen¨¦tica, en las que uno desarrolla la enfermedad y otro no. Los acontecimientos ambientales que hacen que el engranaje gen¨¦tico se active o no podr¨ªan tener lugar incluso en el vientre materno. "Hay evidencias claras de que ya en el segundo trimestre de embarazo puede haber agresiones neurot¨®xicas, desde infecciones virales que sufra la madre, como la propia gripe, o el consumo de drogas", explica Miguel Bernardo, director del programa de esquizofrenia del hospital Cl¨ªnic de Barcelona. En algunos estudios en pa¨ªses n¨®rdicos se ha visto que entre 20 y 22 a?os despu¨¦s de haber vivido una epidemia de gripe se ha dado un pico de la enfermedad, argumenta Bernardo. "Se trata de un momento crucial, cuando se produce la migraci¨®n de las neuronas, cuando se configura el Sistema Nervioso Central". Arango incluso apunta a riesgos asociados con la edad de los padres. "A partir de los 40 a?os, hay mutaciones en los espermatozoides que podr¨ªan influir".

Las complicaciones obst¨¦tricas durante el parto que hacen que llegue menos ox¨ªgeno al cerebro del beb¨¦ tambi¨¦n pueden condicionar el neurodesarrollo y a?adir una vulnerabilidad ante la enfermedad. Sufrir maltratos durante la infancia o crecer en un ambiente hostil tambi¨¦n predispone. A otras edades, m¨²ltiples estudios apuntan como elementos desencadenantes el consumo de cannabis, el estr¨¦s y otras agresiones psicol¨®gicas. "Tambi¨¦n se ha visto que la inmigraci¨®n o vivir en la ciudad o en el campo pueden ser desencadenantes", afirma Celso Arango. "Ahora, con la gen¨¦tica y el ambiente tenemos que elaborar mapas de riesgo", a?ade el especialista.

En la b¨²squeda de se?ales que permitan un diagn¨®stico precoz, hay investigaciones que apuntan a la necesidad de abrir bien los ojos ante algunos des¨®rdenes comportamentales que podr¨ªan ser la primera se?al visible de las alteraciones biol¨®gicas. As¨ª lo indica un estudio realizado en Copenhague, en el que se ha seguido a personas desde que nacieron hasta los 45 a?os. Se detect¨® que los adultos con esquizofrenia, durante su primer a?o de vida ya hab¨ªan mostrado un retraso en los hitos psicomotrices que se supone que ha de ir completando un beb¨¦. Durante su infancia, ya se aprecia una psicomotricidad m¨¢s tosca y cierta insociabilidad. En la adolescencia, des¨®rdenes emocionales, falta de motivaci¨®n y pocas habilidades sociales. En definitiva, s¨ªntomas dif¨ªciles de distinguir en una ¨¦poca de la vida por definici¨®n inestable. As¨ª pues, los expertos coinciden en que es necesario afinar m¨¢s. Bernardo explica que en el Cl¨ªnic se est¨¢ llevando de forma experimental un programa de detecci¨®n precoz con ni?os y adolescentes, "con una carga gen¨¦tica, con familiares de primer grado, o que se ha detectado en su personalidad comportamientos destructivos".

Con la nueva orientaci¨®n de la enfermedad, habr¨¢ que investigar para conseguir nuevos medicamentos. "Habr¨¢ que hacer todo lo posible para conseguir que el cerebro madure de la mejor manera", apunta Arango. El arsenal terap¨¦utico actual permite inhibir las alucinaciones y delirios. Es decir, intervenir en el estadio 3 de la enfermedad, con el objetivo de que al menos no se repitan las crisis y no se cronifique. Act¨²an sobre neurotransmisores como la dopamina (que se sabe que se encuentra en exceso) y los receptores GABA. Pero no corrigen los problemas estructurales del cerebro. Las farmac¨¦uticas est¨¢n buscando nuevas dianas terap¨¦uticas, aunque a¨²n no hay resultados.

Iniciar el tratamiento despu¨¦s de los brotes tambi¨¦n supone que el paciente haya entrado en una p¨¦rdida neuronal que se traduce en d¨¦ficits cognitivos, como p¨¦rdida de memoria, dificultades para mantener la atenci¨®n y solventar problemas. Por eso, los expertos apuntan a que tambi¨¦n ser¨ªa necesario desarrollar f¨¢rmacos que mejorasen las aptitudes cognitivas. Se suman otras patolog¨ªas, relacionadas de forma indirecta con la enfermedad y la medicaci¨®n, como los eventos cardiorespiratorios, o la obesidad, que afecta a casi la mitad de las personas con esquizofrenia. De hecho, algunos estudios indican que la esperanza de vida del paciente esquizofr¨¦nico es considerablemente menor: una media de 56 a?os.