El secreto de los ritmos circadianos: por qu¨¦ hay ¨®rganos perezosos de noche y?activos?de?d¨ªa

Hay un reloj biol¨®gico que marca el comp¨¢s de la vida humana. Anudado a la mu?eca del hipot¨¢lamo, en las profundidades del cerebro, el llamado...

Hay un reloj biol¨®gico que marca el comp¨¢s de la vida humana. Anudado a la mu?eca del hipot¨¢lamo, en las profundidades del cerebro, el llamado reloj central sincroniza y traduce al resto del organismo la hora que es. Porque de puertas adentro, tampoco es igual la noche que el d¨ªa, las 10 de la ma?ana o las cinco de la tarde: ni las c¨¦lulas hacen lo mismo ni los tejidos se comportan igual. En el cuerpo hay ritmos circadianos, cambios biol¨®gicos que siguen un ciclo de 24 horas, y el reloj central, junto a los peque?os cron¨®metros independientes de los tejidos, anticipan y preparan a las c¨¦lulas para lo que va a venir, como comer al mediod¨ªa o irse a dormir por la noche. Disponer de un reloj biol¨®gico en hora y a punto es vital; que falle, se atrase o se pare, puede propiciar la aparici¨®n de enfermedades.

En la pr¨¢ctica, el reloj central es un conjunto de 20.000 neuronas con peque?os relojes moleculares que se coordinan como uno solo a partir de la experiencia evolutiva de vivir en el mismo ecosistema desde hace millones de a?os y a trav¨¦s de la luz que les llega por la retina: seg¨²n el momento del d¨ªa, se activan o se expresan m¨¢s unas prote¨ªnas u otras y se comunican con el resto de relojes de los ¨®rganos perif¨¦ricos del cuerpo para que act¨²en en consecuencia, explica Antonia Tom¨¢s-Loba, jefa del Grupo Ritmo Circadiano y C¨¢ncer de la Universidad de Murcia. ¡°Hace 65 millones de a?os que la evoluci¨®n teji¨® nuestros genes circadianos como animales diurnos. Somos el producto de la adaptaci¨®n al entorno y un ejemplo son los ritmos circadianos, que nos anticipan a los cambios c¨ªclicos que ocurren diariamente: por la noche, por ejemplo, preparan a nuestro h¨ªgado para que sepa que no vamos a comer y que no tiene que metabolizar nada. Un h¨ªgado por la noche y por el d¨ªa no es lo mismo¡±, ejemplifica.

Encerrado en un b¨²nker nuclear, completamente aislado, sin luz exterior ni reloj, estuvo, durante 10 d¨ªas, el exmiembro de la marina real brit¨¢nica, Aldo Kane. Era un experimento para ver c¨®mo se regulaban, sin variables externas (como la luz o los horarios sociales) sus ritmos circadianos. Solo ten¨ªa a su alcance la propia memoria natural de su reloj central. Nada m¨¢s. Y seg¨²n Juan Antonio Madrid, investigador del Laboratorio de Cronobiolog¨ªa y Sue?o de la Universidad de Murcia, que particip¨® en el proyecto, el resultado fue que su sue?o se retras¨® unos minutos cada d¨ªa: su reloj biol¨®gico generaba ciclos de m¨¢s de 24 horas. En cuanto se le expuso de nuevo a varias se?ales sincronizadoras, como el sonido del despertador o el encendido de la luz, sus ritmos volvieron a ordenarse.

El reloj central se pone en hora, sobre todo, con la luz del sol: este est¨ªmulo entra por la retina, aterriza en el n¨²cleo supraquiasm¨¢tico del hipot¨¢lamo ¡ªdonde reside este cron¨®metro biol¨®gico principal¡ª y, seg¨²n el momento, se activan unas prote¨ªnas u otras: BMAL y CLOCK son las ma?aneras, se van al ADN de las c¨¦lulas y activan determinados genes para avisar de la hora del d¨ªa que es; por la tarde, PER y CRIE se abren paso, aumentan su concentraci¨®n en las c¨¦lulas y bloquean la actividad de BMAL y CLOCK hasta la ma?ana siguiente. Todo ese proceso sirve para indicar la hora del d¨ªa, el ciclo de sue?o y vigilia (cu¨¢ndo dormir o despertar) u otros procesos metab¨®licos y conductuales del ser humano.

Por eso es mala idea, explican los expertos, confundir al reloj y exponer al organismo a la luz del ordenador, por ejemplo, a altas horas de la noche: ¡°A las 12 de la noche, si estoy trabajando con luz azul [de los dispositivos electr¨®nicos], mi reloj central entiende que es de d¨ªa y se lo dice a mi reloj hep¨¢tico, por ejemplo. En ese momento, se produce un conflicto molecular, porque le estoy mandando informaci¨®n que desincroniza los relojes¡±, apunta Tom¨¢s-Loba. Una revisi¨®n cient¨ªfica, publicada en la revista Chronobiology International en 2015, advert¨ªa de que el impacto de la exposici¨®n a la luz artificial de noche suprime la secreci¨®n de melatonina, aumenta la latencia de inicio del sue?o y acrecienta el estado de alerta. Esta desregulaci¨®n circadiana, a?ad¨ªa, pod¨ªa tener efectos negativos tambi¨¦n ¡°en las funciones psicol¨®gicas, cardiovasculares y metab¨®licas¡±.

¡°A las 12 de la noche, si estoy trabajando con luz azul, mi reloj central entiende que es de d¨ªa y se produce un conflicto molecular, porque le estoy mandando informaci¨®n que desincroniza los relojes¡±

Antonia Tom¨¢s-Loba, Universidad de Murcia

M¨¢s all¨¢ de la luz, Madrid indica que hay otros ¡°sincronizadores¡± que tambi¨¦n ayudan a poner a punto el reloj central. ¡°Adem¨¢s del tiempo ambiental, que es el ciclo de luz y oscuridad natural, est¨¢ el tiempo social: los h¨¢bitos horarios, como ir al trabajo o los contactos sociales, ayudan a sincronizar. El otro sincronizador es el tiempo metab¨®lico, como los horarios de comida, que ayudan a controlar los relojes del tubo digestivo o del h¨ªgado¡±, concreta. Un estudio en ratones publicado la semana pasada en la revista Science apuntaba, precisamente, que sincronizar la alimentaci¨®n con el reloj circadiano mitiga la obesidad: los animales que com¨ªan en las fases activas de su ciclo circadiano quemaban m¨¢s calor¨ªas, reduciendo el riesgo de desarrollo de obesidad.

Jet lag circadiano

En ausencia de luz, el reloj se va desincronizando ligeramente, pero no se para: como le ocurri¨® a Kane, los ritmos circadianos siguen funcionando, aunque de forma menos precisa. El famoso jet lag es otro ejemplo de ello, expone Salvador Aznar Benitah, jefe del laboratorio de C¨¦lulas Madre y C¨¢ncer del Instituto de Recerca Biom¨¦dica (IRB) de Barcelona: ¡°Si el ritmo circadiano solo respondiese a condiciones de luz, al aterrizar en otro lugar, nuestro reloj se adaptar¨ªa a la nueva franja horaria. Pero no pasa esto: al principio, hay un desajuste, aunque es temporal y despu¨¦s de un tiempo, el reloj interno se va alineando con las nuevas condiciones de luz¡±.

El reloj central se sincroniza, a su vez, con los relojes independientes que hay en los tejidos. Como el director de orquesta, el cron¨®metro que hay en el hipot¨¢lamo marca el ritmo de la jornada y avisa de la hora al organismo. Aznar pone un ejemplo con las c¨¦lulas de la piel: ¡°Los ritmos circadianos preparan al organismo para lo que va a ocurrir. Durante las horas fuertes de sol, por ejemplo, la piel tiene que lidiar con la luz ultravioleta y tiene mecanismos de protecci¨®n con la activaci¨®n de los melanocitos, que es como ponerse crema solar antes de exponerse al sol. Todas las ma?anas, el reloj de las c¨¦lulas de la piel se anticipa y activa los melanocitos [temprano, antes de entrar en contacto directo con la luz solar]. Por la tarde, el reloj interno de las c¨¦lulas sabe que no es necesario activar los genes que encienden los melanocitos y esa actividad de la piel, se para¡±.

Cada tejido tiene su reloj aut¨®nomo, no necesita que nadie le diga lo que tiene que hacer

Salvador Aznar Benitah, Instituto de Recerca Biom¨¦dica

El investigador public¨® en 2019 en la revista Cell que los relojes de los tejidos son aut¨®nomos del reloj central: ¡°Cada tejido tiene su reloj aut¨®nomo, no necesita que nadie le diga lo que tiene que hacer. Esa autonom¨ªa confiri¨® una ventaja de longevidad, para que no hubiese un efecto domin¨® si uno falla. El reloj central tiene la funci¨®n de coordinarlos a todos, que todos sepan la hora que es. Y si esa coordinaci¨®n falla, se acumulan los errores o las mutaciones¡±.

El p¨¢ncreas tambi¨¦n cambia en 24 horas, a?ade Madrid. ¡°Es perezoso por la noche y muy activo por el d¨ªa¡±, sintetiza. ¡°Cuando tomas az¨²car por la noche, el p¨¢ncreas responde mal porque no produce suficiente insulina y el efecto de la que produce no es el mismo que el de la que se fabricar¨ªa por el d¨ªa¡±. ?Por qu¨¦? Los cambios en los ¨®rganos no son arbitrarios, tienen su sentido: ¡°Durante la noche, nuestro cuerpo est¨¢ programado para ahorrar glucosa y mantener los niveles estables durante el largo per¨ªodo de ayuno que media entre la cena y el desayuno¡±, explica el cronobi¨®logo. Y este ahorro se consigue, entre otras cosas, gracias a que los tejidos que usan la glucosa como combustible para alimentar sus c¨¦lulas, se vuelven m¨¢s resistentes a los efectos de la insulina, que es la hormona que funciona como llave para introducir esa glucosa en las c¨¦lulas. Todos estos cambios, recuerda Madrid, est¨¢n programados por los relojes biol¨®gicos del organismo.

Cronodisrupciones

Por eso, las alteraciones en esos ritmos circadianos en nuestros relojes son perjudiciales para el organismo. ¡°Tenemos tres tiempos que rigen nuestra cronobiolog¨ªa: el interno, que es el tiempo que nuestras c¨¦lulas sienten como producto de habernos adaptado al ecosistema d¨®nde vivimos; el externo, que es el de la luz solar y artificial; y el social, que es el de la hora a la que vamos a trabajar o comemos. Si est¨¢n desincronizados, aparece un desequilibrio molecular y fisiol¨®gico denominado cronodisrupci¨®n¡±, explica Tom¨¢s-Loba.

Su equipo, por ejemplo, est¨¢ estudiando el impacto en la salud del jet lag social, que es el retraso en los horarios del sue?o entre los d¨ªas laborables y los festivos: en un estudio en ratones, a los que dorm¨ªan y despertaban m¨¢s tarde de lo habitual los fines de semana, encontraron que esos cambios afectan a su metabolismo: ¡°El reloj molecular de varios ¨®rganos estaba asincr¨®nico, esas manillas no sab¨ªan qu¨¦ hora era. Y eso influ¨ªa en su funcionamiento, como el sistema inmunitario¡±, explica. Varios estudios reportaron que el trabajo nocturno de forma prolongada en el tiempo se asocia con mayor riesgo de algunos tumores hormonodependientes, como el de mama o el de pr¨®stata.

Tenemos tres tiempos que rigen nuestra cronobiolog¨ªa: el interno de nuestras c¨¦lulas; el externo de la luz; y el social

En la vida real, el reloj biol¨®gico empieza fallar entre los 45 y los 50 a?os, apunta Aznar. ¡°El funcionamiento del reloj lo entendemos bien, pero sobre saber c¨®mo se sincronizan entre los distintos tejidos, estamos en pa?ales. Y si entendi¨¦semos por qu¨¦ se fastidia el reloj, encontrar¨ªamos formas terap¨¦uticas para modularlo¡±, augura.

Tom¨¢s-Loba apunta varios detonantes, internos y externos, que propician una desregulaci¨®n del reloj: ¡°La luz es el m¨¢s estudiado, pero tambi¨¦n la comida, por ejemplo, es un gesto diario y no es lo mismo comer a las 12 del mediod¨ªa que a las cuatro de la ma?ana. El ejercicio tambi¨¦n es importante: nos tenemos que mover de d¨ªa porque somos mam¨ªferos diurnos. El ruido es otro claro cronodisruptor, aunque de este ¨²ltimo hay mucho m¨¢s por estudiar¡±.

Madrid, que acaba de publicar el libro Cronobiolog¨ªa. Una gu¨ªa para descubrir tu reloj biol¨®gico (Plataforma Editorial), aclara que las cronodisrupciones son alteraciones mantenidas en el tiempo, no puntuales. ¡°Con la edad, se deteriora el reloj biol¨®gico y los contactos con los sincronizadores externos se alteran. En los j¨®venes, los factores de cronodisrupci¨®n son externos: nos encontramos con que los sincronizadores a los que se exponen est¨¢n desajustados. Por ejemplo, mucha luz de noche, el picoteo entre horas sin horarios de comidas o el sedentarismo¡±, apostilla. Las enfermedades y las alteraciones de los ritmos circadianos son, tambi¨¦n, vasos comunicantes: ¡°Un desajuste en el reloj puede acarrear que una enfermedad progrese o aparezca, como las alteraciones depresivas, los problemas de memoria, el insomnio, los trastornos de la reproducci¨®n¡­ Pero tambi¨¦n hay patolog¨ªas, como la enfermedad renal cr¨®nica, las apneas del sue?o o la diabetes tipo II descompensada, que producen cronodisrupciones¡±.

Lo bueno de la desincronizaci¨®n de los relojes, eso s¨ª, es que se puede recuperar. Y las cronodisrupciones son reversibles si se vuelve a exponer al individuo a los sincronizadores adecuados. El problema, apostilla Tom¨¢s-Luba, es cuando los individuos est¨¢n expuestos de forma cr¨®nica a est¨ªmulos que desincronizan los tres tiempos. ¡°Estamos en un momento en el que no escuchamos el cuerpo: tenemos un pico de hambre a las 12 de la ma?ana, pero comemos a las tres de la tarde. Estamos perdiendo la sincronizaci¨®n con nuestro ecosistema¡±, advierte Tom¨¢s-Loba. Al final, insisten los expertos consultados, como especie, el ser humano es fruto de un proceso evolutivo con la naturaleza como punto de referencia, ¡°y la relaci¨®n con la naturaleza se est¨¢ perdiendo¡±, lamenta Madrid.

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