El potencial del trasplante de heces: eficaz contra una agresiva bacteria y esperanzador en oncolog¨ªa

Hay un ecosistema de millones de microbios, como bacterias, virus, hongos o arqueas, que pueblan el intestino humano y juegan un papel clave en la salud. Todos ellos, su material gen¨¦tico, las sustancias que secretan y las relaciones que entablan entre unos y otros, conforman el microbioma intestinal, una especie de ¨®rgano invisible que interact¨²a con el resto del organismo. Si todo est¨¢ en orden y armon¨ªa...

Hay un ecosistema de millones de microbios, como bacterias, virus, hongos o arqueas, que pueblan el intestino humano y juegan un papel clave en la salud. Todos ellos, su material gen¨¦tico, las sustancias que secretan y las relaciones que entablan entre unos y otros, conforman el microbioma intestinal, una especie de ¨®rgano invisible que interact¨²a con el resto del organismo. Si todo est¨¢ en orden y armon¨ªa, hay salud; pero cuando algo se desregula en ese universo microbiano ¡ªpor uso de antibi¨®ticos o auge de alg¨²n pat¨®geno, por ejemplo¡ª aparecen los problemas.

El potencial del microbioma para mediar en la salud y en la enfermedad a¨²n est¨¢ en estudio, pero ya se han encontrado estrategias terap¨¦uticas que dan cuenta de su relevancia para el bienestar humano: el trasplante de microbiota fecal, que consiste en usar las heces para implantar en el intestino de un paciente los microbios intestinales de un donante sano con el fin de restablecer su flora da?ada, ya se usa en la pr¨¢ctica cl¨ªnica. Seg¨²n una revisi¨®n cient¨ªfica, es m¨¢s efectivo que los antibi¨®ticos para tratar la infecci¨®n recurrente por la bacteria Clostridioides difficile y puede tener margen en la colitis ulcerosa. La comunidad cient¨ªfica sigue, no obstante, afinando esta t¨¦cnica y buscando nuevas indicaciones, como en el campo de la salud mental o para mejorar el efecto de la inmunoterapia en c¨¢ncer.

La idea de usar las heces ¡ªy sus microbios¡ª con fines terap¨¦uticos no es cosa nueva. Ya en el siglo IV en China, se describi¨® el uso de la llamada ¡°sopa amarilla¡±, una suspensi¨®n fecal que se empleaba para el tratamiento de intoxicaciones alimentarias graves y diarreas. Tambi¨¦n los beduinos consum¨ªan heces de camello para tratar la disenter¨ªa y, con este mismo fin, se administraron bacterias intestinales a los soldados alemanes en la II Guerra Mundial, durante la campa?a del norte de ?frica.

En la d¨¦cada de 1980 fue cuando se empez¨® a usar para el tratamiento de infecci¨®n por Clostridioides difficile (C.difficile), explica Jordi Guardiola, jefe del servicio de Aparato Digestivo del Hospital de Bellvitge de Barcelona y uno de los responsables de la Unidad para el Estudio del Microbioma de su centro: ¡°Es una infecci¨®n muy vinculada al uso de antibi¨®ticos. Produce una disbiosis profunda [una alteraci¨®n del equilibrio microbiano]. La C.difficile es capaz de formar esporas que viven por todas partes y aguantan mucho tiempo. Seguramente hemos estado en contacto con ellas, pero a los adultos sanos no nos pasa nada. Al tomar antibi¨®tico, sin embargo, se favorece la disbiosis y que las esporas germinen y, si hay ese desequilibrio, hay m¨¢s riesgo de que la toxina produzca inflamaci¨®n¡±, relata. La disbiosis lleva a la p¨¦rdida de diversidad microbiana: desaparecen los microorganismos beneficiosos en favor de la expansi¨®n de otros potenciales da?inos.

Guardiola incide en la paradoja de usar antibi¨®ticos para tratar una infecci¨®n que se aviva, precisamente, con el uso de estos mismos f¨¢rmacos: ¡°Una enfermedad favorecida por antibi¨®ticos, la tratamos con m¨¢s antibi¨®ticos: a la bacteria la matamos, pero provocamos m¨¢s disbiosis y eso es lo que eleva el riesgo de recurrencia¡±, advierte. Este microbio, muy resistente, puede causar cuadros diarreicos potencialmente mortales y, tras la primera infecci¨®n, el 30% de los pacientes tratados con antibi¨®ticos recaen; despu¨¦s del segundo episodio, la probabilidad de un tercero es del 60%.

En la pr¨¢ctica cl¨ªnica, el uso del trasplante de microbiota fecal ya se usa para el tratamiento de esta dolencia. A trav¨¦s de una colonoscopia, con un enema, c¨¢psulas por v¨ªa oral o sonda nasog¨¢strica, entre otros m¨¦todos, se administra al paciente materia fecal que contiene microbiota intestinal de un donante sano: la t¨¦cnica ayuda a restablecer la flora y a aumentar la diversidad microbiana. Un estudio publicado en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) en 2013 constat¨® el rotundo ¨¦xito: el 93% de los pacientes se cur¨® con el trasplante y solo el 31% lo hizo con un antibi¨®tico. ¡°Se par¨® el estudio [antes de tiempo] porque el beneficio era muy alto¡±, rememora Guardiola.

Una reciente revisi¨®n de Cochrane, la red independiente de investigadores que analiza la evidencia cient¨ªfica, ha concluido que el trasplante fecal ¡°probablemente conduce a un gran aumento de la resoluci¨®n de la infecci¨®n recurrente con C. difficile en comparaci¨®n con tratamientos alternativos con antibi¨®ticos¡±, como la vancomicina. Rosa del Campo, microbi¨®loga del Hospital Ram¨®n y Cajal de Madrid, celebra el resultado de la revisi¨®n, aunque no es nada nuevo para ella. ¡°A partir de la tercera recurrencia, se da. Y la gente lo acepta muy bien. Pero nuestros cl¨ªnicos prefieren plantear otras opciones, como la fidaxomicina [otro antibi¨®tico], porque piensan que corremos ciertos riesgos¡±, admite la microbi¨®loga.

El mel¨®n sobre los riesgos de esta estrategia terap¨¦utica sigue abierto. La revisi¨®n cient¨ªfica concluye, en este caso, que esta t¨¦cnica ¡°probablemente conduce a una peque?a disminuci¨®n de efectos secundarios graves¡±, pero los autores admiten la ¡°preocupaci¨®n¡± por la posibilidad de que, en el trasplante, se puedan introducir pat¨®genos que provoquen efectos indeseados: ¡°Se han informado eventos graves que incluyen mortalidad, shock s¨¦ptico, neumon¨ªa por aspiraci¨®n y megacolon t¨®xico¡±, reflejan. Del Campo asume los peligros, pero tambi¨¦n hay controles, matiza: ¡°Se corren riesgos de [introducir] cosas que no conozcamos, pero los donantes son personas sanas y supercontroladas. En Espa?a siempre tenemos controles para detectar bacterias resistentes a antibi¨®ticos en las heces¡±, ejemplifica.

No todo el mundo vale de donante. Los perfiles se vigilan meticulosamente ¡ª¡±Si tiene alto el colesterol, lo descartamos¡±, expone Del Campo¡ª y se siguen durante un tiempo para garantizar que siguen siendo personas sanas. El riesgo cero no existe, pero el peligro de transmitir infecciones, por ejemplo, no preocupa demasiado a los expertos, apunta Guardiola: ¡°Al contrario: el normalizar una microbiota te hace m¨¢s sano, te previene de hacer una sepsis intestinal. Lo que nos preocupa ahora es que se transfiera la predisposici¨®n a enfermar. Esto es m¨¢s te¨®rico, pero, en rigor, si en un donante aparece alguna enfermedad, hay que tener vigilado al receptor. Transferimos muchas cosas que no sabemos lo que son¡±.

La investigaci¨®n en torno al microbioma sigue adelante. Otra revisi¨®n de Cochrane sobre su papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ¡ªuna dolencia autoinmune que afecta al intestino, donde el sistema inmune ataca por error a los tejidos sanos¡ª arroja resultados m¨¢s dispares: los investigadores concluyen que ¡°puede aumentar la proporci¨®n de personas con colitis ulcerosa [un tipo de EII] activa que logran controlar la enfermedad¡±, pero ven una evidencia ¡°incierta¡± sobre el riesgo de efectos adversos o de mejor¨ªa de calidad de vida. Tampoco est¨¢ claro que sirva para la remisi¨®n de pacientes con enfermedad de Crohn (otro tipo de EII) o para mantener una eventual remisi¨®n de cualquiera de estas dos dolencias.

Sin resultados en Crohn

¡°Hay una clara asociaci¨®n entre la disbiosis y la EII y esto ha llevado a pensar que si normalizas ese desequilibrio, puedes reducir la enfermedad. La mayor¨ªa de estudios randomizados en colitis ulcerosa han sido positivos, pero no todos¡±, reflexiona Guardiola. Del Campo apunta que, para que funcione, en colitis ¡°no tienen que ser enfermos de larga evoluci¨®n¡±: ¡°En esos casos ya est¨¢ tan alterado el sistema inmune, que aunque cambies las bacterias, esa inflamaci¨®n ya no se apaga¡±, justifica. En Crohn, coinciden los expertos consultados, la situaci¨®n es m¨¢s heterog¨¦nea, ¡°hay menos datos¡± y no acaba de funcionar.

Fuera de la patolog¨ªa intestinal, tambi¨¦n se est¨¢ estudiando el trasplante de heces. Por ejemplo, se?ala Del Campo, en infecciones urinarias recurrentes: ¡°Est¨¢ en estudio. Se trata de cambiar ecosistemas intestinales por si ah¨ª quedan escondidos uropat¨®genos. La alternativa es tomar antibi¨®ticos a bajas dosis todos los d¨ªas del a?o¡±. Guardiola apunta tambi¨¦n posibilidades ¡°para prevenci¨®n de sepsis en g¨¦rmenes multirresistentes¡± o para oncolog¨ªa: ¡°Hay una clara relaci¨®n entre la disbiosis y la eficacia de la inmunoterapia y se est¨¢n haciendo ensayos para mejorar el tratamiento oncol¨®gico¡±, sostiene. Un peque?o estudio publicado en Science mostr¨® que, en pacientes con melanoma metast¨¢sico, el trasplante fecal se asoci¨® con ¡°cambios favorables¡± en las c¨¦lulas inmunitarias y en la expresi¨®n g¨¦nica del ambiente tumoral.

Tambi¨¦n hay alg¨²n brote verde en salud mental que pone en valor el eje intestino-cerebro, esa v¨ªa de conexi¨®n bidireccional entre ambos ¨®rganos. En un paciente con trastorno bipolar, por ejemplo, m¨¦dicos australianos lograron una reducci¨®n de la sintomatolog¨ªa tras el trasplante y descartaron un eventual efecto placebo: ¡°Me sent¨ª incre¨ªble, como si me hubieran quitado un peso de encima. Como si hubiera recuperado el aliento por primera vez en a?os¡±, dijo tras la intervenci¨®n el propio paciente, cuyas declaraciones se recogieron en el estudio. Una revisi¨®n cient¨ªfica con estudios en humanos y precl¨ªnicos tambi¨¦n constat¨® ¡°una fuerte evidencia¡± para el tratamiento y la transmisi¨®n de enfermedades psiqui¨¢tricas a trav¨¦s del trasplante fecal. ¡°Todos los estudios encontraron una disminuci¨®n en los s¨ªntomas y comportamientos depresivos y similares a la ansiedad como resultado del trasplante de microbiota saludable. Tambi¨¦n se encontr¨® lo contrario, con la transmisi¨®n de s¨ªntomas y comportamientos depresivos y de tipo ansioso resultantes del trasplante de microbiota de donantes psiqui¨¢tricamente enfermos a receptores sanos¡±, sentencian los autores.

La comunidad cient¨ªfica sigue investigando, tambi¨¦n con c¨®cteles de bacterias dise?ados en el laboratorio y bien caracterizados para controlar qu¨¦ se administra en el trasplante. La agencia reguladora americana (FDA) aprob¨® en noviembre el primer biof¨¢rmaco de microbiota fecal preenvasada para la Clostridioides difficile. ¡°La verdadera limitaci¨®n que tenemos es el conocimiento, la base de conocimiento que nos falta¡±, asume Del Campo. Coincide Guardiola: ¡°Tenemos mucho que aprender. Siempre hemos sido muy cautos con la relaci¨®n de disbiosis y enfermedad: excepto en Clostridioides, la causalidad no est¨¢ demostrada. Y encontrar asociaciones no significa causalidad¡±.

Quedan muchas dudas por resolver. Un art¨ªculo publicado en la revista Cell Host & Microbe destaca que a¨²n la comprensi¨®n mec¨¢nica de c¨®mo funciona el trasplante de heces en C.difficile, est¨¢ ¡°incompleta¡± y desconocen por qu¨¦ no funciona esta t¨¦cnica en algunos pacientes. Por ejemplo, sostienen, factores ecol¨®gicos, como la dieta o la gen¨¦tica del receptor, no se han considerado en los estudios previos ¡°y pueden ser los eslabones perdidos de estos casos de trasplantes fallidos¡±, postulan.

Puedes seguir a EL PA?S Salud y Bienestar en Facebook, Twitter e Instagram.