El enigma de los controladores de ¨¦lite del VIH: personas con capacidad innata de mantener a raya el virus

Hay un pu?ado de personas en el mundo que ha logrado desafiar a uno de los virus m¨¢s mort¨ªferos: el VIH. Son los controladores de ¨¦lite excepcionales, individuos que han conseguido mantener bajo control la infecci¨®n durante d¨¦cadas de forma natural, sin ayuda de f¨¢rmacos antirretrovirales. Se trata de casos ins¨®litos, muy puntuales en todo el globo, pero la ciencia est¨¢ intentando desgranar los enigmas que hay detr¨¢s de esta capacidad innata de mantener a raya el virus y trasladar esos hallazgos a la investigaci¨®n global para erradicar esta pandemia. Una revisi¨®n cient¨ªfica publicada este lunes en la revista Med, del grupo Cell Press, desgrana la evidencia cient¨ªfica sobre estos controladores de ¨¦lite y apuntala l¨ªneas de estudio hacia una cura funcional. El VIH, causante del sida, ya ha matado a 40 millones de personas desde que se describi¨® en los a?os ochenta y todav¨ªa est¨¢ detr¨¢s de 630.000 muertes al a?o en el planeta.

No hay una cura universal a la vista para esta infecci¨®n que azota todo el mundo. El inmenso logro de la ciencia ha sido evitar su expansi¨®n y mantener el virus asediado con potentes antirretrovirales, pero los intentos de eliminarlo, con vacunas u otras intervenciones m¨¦dicas, todav¨ªa no han dado sus frutos. Sin tratamiento antirretroviral, cuando uno se infecta, cuenta Javier Mart¨ªnez-Picado, autor del estudio e investigador ICREA de Irsicaixa, ¡°hay un pulso del virus y el sistema inmune durante un tiempo, pero al final, siempre gana el virus¡±. En ausencia de estos f¨¢rmacos contra el VIH, esa batalla dura unos ocho o 12 a?os ¡ªmucho menos en el caso de los ni?os¡ª hasta que aparece el sida, la fase m¨¢s avanzada y grave de la infecci¨®n, que puede conducir a la muerte.

Solo hay contadas excepciones que burlan esa evoluci¨®n natural de la infecci¨®n por VIH: los controladores de ¨¦lite. ¡°Estas personas son proclives a controlar la replicaci¨®n del virus sin tratamiento antirretroviral. En su sangre casi no hay virus circulante¡±, cuenta Mart¨ªnez-Picado. Esto ocurre en uno de cada 300 pacientes, aproximadamente, aunque en la mayor¨ªa de los casos, esa protecci¨®n innata acaba siendo temporal y, tarde o temprano, se vuelven sensibles al azote del virus. Sin embargo, dentro de ese grupo superior, hay un colectivo todav¨ªa m¨¢s extraordinario, que mantiene esa resistencia al VIH durante d¨¦cadas: son los controladores de ¨¦lite excepcionales, apenas un pu?ado de pacientes en el mundo a los que la comunidad cient¨ªfica mira con lupa en busca de respuestas que puedan traducirse en una soluci¨®n global para la pandemia de VIH.

El equipo de Mart¨ªnez-Picado ha recogido nueve casos descritos en la literatura cient¨ªfica. El m¨¢s resistente, un hombre reportado en Australia en 2019, llevaba 37 a?os con el virus bajo control de forma natural, sin ayuda de tratamientos antirretrovirales. Otros tres (notificados en Espa?a en 2020) sumaban entre 20 y 30 a?os desde que contrajeron la infecci¨®n. El ¨²ltimo caso descrito, en enero de 2022 en Argentina, contaba ocho a?os con el VIH controlado sin medicaci¨®n. La mayor¨ªa de los pacientes descritos son cauc¨¢sicos (y mujeres en edad f¨¦rtil), pero esto est¨¢ asociado a una mayor accesibilidad para estudiar estos perfiles y m¨¢s disponibilidad de muestras biol¨®gicas. Lo investigadores descartan que la raza sea un determinante.

Es importante d¨®nde aterriz¨® el virus en las c¨¦lulas y tambi¨¦n c¨®mo reaccion¨® el sistema inmune del infectado en esos primeros momentos de contacto con el VIH¡±

Javier Mart¨ªnez-Picado, investigador de Irsicaixa

Estas personas presentan algunas caracter¨ªsticas biol¨®gicas singulares que tienen que ver con el momento en el que estos pacientes se infectaron, expone Mart¨ªnez-Picado: ¡°Es importante d¨®nde aterriz¨® el virus en las c¨¦lulas y tambi¨¦n c¨®mo reaccion¨® el sistema inmune del infectado en esos primeros momentos de contacto con el VIH¡±.

Para concretar la trascendencia de estas particularidades, el investigador hace una analog¨ªa con la siembra y cultivo del grano: de la misma manera que el grano se cultivar¨¢ mejor en terreno f¨¦rtil que en zonas ¨¢ridas, ¡°el virus puede acabar integr¨¢ndose en terreno f¨¦rtil del ADN, donde hay expresi¨®n g¨¦nica, o en desiertos g¨¦nicos, donde no se mueve nada y no va a dar lugar a un fen¨®meno de replicaci¨®n¡±. Mart¨ªnez-Picado se refiere a que el virus puede acabar penetrando en zonas del ADN muy activas, donde se fabrican prote¨ªnas, y usar su maquinaria gen¨¦tica para replicarse; o puede aterrizar en terrenos gen¨®micos con un rol todav¨ªa por descubrir, pero inactivados para producir prote¨ªnas. ¡°Seguramente tendr¨¢n otras funciones, pero como no expresan prote¨ªnas, tampoco pueden expresar las prote¨ªnas del virus¡±, explica el cient¨ªfico.

Si el virus cae en uno de esos desiertos g¨¦nicos, su capacidad de replicaci¨®n es baja. Como le ocurri¨® a los retrovirus end¨®genos, unos f¨®siles virales que llegaron a nuestro ADN hace miles de a?os y est¨¢n ah¨ª en el organismo, de forma residual, pero no tienen potencial infectivo, ejemplifica Mart¨ªnez-Picado.

Virus incapaces de replicarse

Siguiendo con el s¨ªmil del cultivo, el investigador de Irsicaixa recuerda que algunos granos que se siembran son malos y no tienen capacidad de germinar. Y al VIH le pasa lo mismo: ¡°Hay virus que no tienen el ADN completo. Tienen el genoma viral da?ado y no son capaces de replicarse¡±.

La revisi¨®n cient¨ªfica se?ala tambi¨¦n el papel clave del sistema inmune de estos controladores de ¨¦lite. Algunos pacientes, por ejemplo, tienen una mutaci¨®n en el gen CCR5, necesario para que el virus penetre en las c¨¦lulas. ¡°Muchos pacientes tienen mutado uno de los dos alelos y tienen una capacidad ligeramente disminuida para favorecer la infecci¨®n¡±, resalta Mart¨ªnez-Picado. Esta misma caracter¨ªstica, precisamente, es la que compart¨ªan los donantes de c¨¦lulas madre a los que se recurri¨® para llevar a cabo un trasplante de m¨¦dula en varios pacientes con VIH y un c¨¢ncer hematol¨®gico que, tras la intervenci¨®n, quedaron libres del tumor y del virus.

El investigador de Irsicaixa a?ade que hay otras variantes gen¨¦ticas que caracterizan a los controladores de ¨¦lite: ¡°Hay algunas, relacionadas con el HLA, que es una parte del sistema inmune que determina la respuesta celular contra las infecciones. Sabemos que hay algunos tipos de HLA relacionados con mejor pron¨®stico y otros con peor. Y muchos de los controladores de ¨¦lite tienen un tipo de HLA de mejor pron¨®stico¡±. Tambi¨¦n es importante, agrega, cu¨¢nto se parece el sistema inmune entre la persona que transmite el virus y el receptor: cuanto m¨¢s parecidos, peor pron¨®stico, pues el virus ya est¨¢ acostumbrado a batallar contra ese sistema inmune y, al entrar en contacto con otro similar, ¡°ya tiene la batalla ganada¡±, cuenta Mart¨ªnez-Picado.

La investigaci¨®n cient¨ªfica profundiza tambi¨¦n en las caracter¨ªsticas de los reservorios virales, que son esos dep¨®sitos silentes de virus que no se eliminan y que tienen potencial de despertar y replicarse en cuanto se deje de tomar la terapia antirretroviral, por ejemplo. En los controladores de ¨¦lite excepcionales, estos reservorios son mucho m¨¢s peque?os que en las personas que toman antirretrovirales. ¡°En estas personas detectamos el virus porque est¨¢ en los reservorios, pero cuando los secuenciamos, vemos que son defectivos: les falta un trozo de genoma o tienen mutaciones que los hacen inviables; o est¨¢n en zonas no f¨¦rtiles, en esos desiertos gen¨¦ticos¡±, relata el cient¨ªfico.

Ezequiel Ruiz-Mateos, miembro de la junta directiva del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Espa?ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog¨ªa Cl¨ªnica, destaca que este perfil de pacientes ilustra que es posible llegar a controlar el virus. Su equipo, en el Instituto de Biomedicina de Sevilla y en el Hospital Universitario Virgen del Rocio, ha publicado tambi¨¦n un pu?ado de casos de controladores persistentes y est¨¢ trabajando con una docena m¨¢s: ¡°Pensamos que estos individuos podr¨ªan estar curados. Tienen trazas del virus, pero no se pueden replicar. Hay que fijarse en c¨®mo han conseguido llegar a tener ese resorvorio especial e intentar remedar eso con estrategias terap¨¦uticas¡±, cuenta.

Al final, detr¨¢s de un controlador de ¨¦lite excepcional suele haber una confluencia de factores, dice Mart¨ªnez-Picado. E incluso el propio virus que lo infecta puede haber sido un microorganismo con baja capacidad replicativa o que haya ido perdiendo su eficacia despu¨¦s de sucesivas infecciones. Ruiz-Mateos, por su parte, advierte de que, seguramente, tambi¨¦n ¡°hay mecanismos inmunes adicionales en esta poblaci¨®n que no se han identificado¡± y que ayudar¨ªan a explicar este fen¨®meno protector: ¡°Quiz¨¢s no tenemos bien caracterizado el sistema inmunitario de estos individuos extremos. El virus de estas personas se queda congelado en un punto muy cercano a la infecci¨®n. Y eso quiere decir que la respuesta inmune fue muy r¨¢pida¡±.

La intriga de las mujeres

Un detalle que mantiene ¡°intrigad¨ªsimos¡± a los investigadores es el n¨²mero elevado de mujeres cauc¨¢sicas entre los controladores excepcionales. Ruiz-Mateos se?ala que es ¡°una constante¡± en los casos descritos y apunta a que ¡°esto es una pista importante de factores inmunes asociados al sexo que han pasado desapercibidos¡± y que conviene estudiar. La hip¨®tesis que plantea Mart¨ªnez-Picado para explicar este fen¨®meno es que las mujeres en edad f¨¦rtil ¡°est¨¢n m¨¢s dotadas para hacer frente a las infecciones porque su sistema inmune innato es m¨¢s eficaz para proteger al feto¡±, pero hace un llamamiento a estudiar e investigar nuevos casos para resolver las dudas que todav¨ªa plantean estos sujetos tan ins¨®litos.

El estudio de los controladores de ¨¦lite abre la puerta a nuevas l¨ªneas de investigaci¨®n, como las centradas en los factores gen¨¦ticos de las c¨¦lulas que infecta el virus. ¡°Estamos intentando ver qu¨¦ podemos hacer para evitar gen¨¦ticamente el CCR5. Si lo conseguimos hacer inviable, haces que el virus no pueda entrar y evitas la replicaci¨®n viral¡±.

Otro giro en la perspectiva cient¨ªfica al que invitan estos controladores de ¨¦lite es a centrarse solo en las c¨¦lulas infectadas en terreno f¨¦rtil: ¡°En el 90% de las c¨¦lulas que tienen virus, no est¨¢ bien o no se replica. Nuestro foco tiene que estar en el otro 10%¡±, incita el cient¨ªfico.

Escudri?ar en la operativa de la respuesta inmune es la tercera l¨ªnea de estudio que regalan estos casos excepcionales. Mart¨ªnez-Picado apuesta por buscar t¨¦cnicas que fortalezcan el sistema inmune, tanto c¨¦lulas como anticuerpos, contra el virus. Aunque el investigador admite que quedan inc¨®gnitas por resolver en este campo, tambi¨¦n entre los controladores de ¨¦lite. Por ejemplo: ¡°No entendemos, en la infecci¨®n aguda, c¨®mo se apoya los mecanismos inmunes entre s¨ª para ofrecer una respuesta contra el virus y dejarlo solo en zonas est¨¦riles del ADN¡±.

Con muchas inc¨®gnitas a¨²n sobre la mesa, los autores de la revisi¨®n cient¨ªfica insisten en el potencial de estos perfiles ins¨®litos: ¡°Los controladores de ¨¦lite excepcionales proporcionan evidencia de que la supresi¨®n casi completa de la replicaci¨®n del VIH es posible en humanos y, como tal, representa el mejor modelo para una cura funcional del VIH¡±.

Puedes seguir a EL PA?S Salud y Bienestar en Facebook, X e Instagram.