Un tercer paciente se cura de la infecci¨®n por VIH tras un trasplante de c¨¦lulas madre

Ya son tres las personas en el mundo que han vencido al virus del VIH. Tras el Paciente de Berl¨ªn, Thimothy Ray Brown, y el Paciente de Londres, Adam Castillejo, la revista Nature Medicine acaba de publicar el tercer caso, similar a los anteriores, de remisi¨®n del VIH tras un trasplante de c¨¦lulas madre. Se trata del llamado Paciente de D¨¹sseldorf, un hombre de 53 a?os cuya identidad no ha trascendido: tras sufrir una leucemia, se someti¨® a un trasplante de m¨¦dula ¨®sea ¡ªdonde se encuentran las c¨¦lulas madre¡ª de un donante con una mutaci¨®n que impide al virus penetrar en las c¨¦lulas, y lleva ya cuatro a?os sin tratamiento antirretroviral ni rastro del virus. Javier Mart¨ªnez-Picado, investigador de IrsiCaixa y col¨ªder del consorcio internacional IciStem, que ha publicado el hallazgo, se muestra siempre cauteloso pero contundente: ¡°Ya no es una an¨¦cdota. Son tres. En medicina no hay nada categ¨®rico y las sorpresas siempre pueden ocurrir, pero aqu¨ª podemos hablar de un caso de curaci¨®n¡±.

La infecci¨®n por VIH es, hoy por hoy, incurable. Se puede controlar y mantener a raya con tratamientos antirretrovirales, pero si se suspende la medicaci¨®n, el virus vuelve a replicarse en el organismo. Excepto casos muy excepcionales, siempre retorna. El VIH tiene, en palabras de Mart¨ªnez-Picado, ¡°tres maldiciones¡±: ¡°Destruye el sistema inmune, se integra en nuestras c¨¦lulas y muta muy r¨¢pido¡±, lamenta. Todo ello dificulta enormemente su eliminaci¨®n porque, o bien fulmina las c¨¦lulas inmunes que tienen la funci¨®n de protegernos de pat¨®genos externos, o bien se agazapa en ellas, en una especie de estado de latencia en los llamados reservorios virales, que impiden que sea destruido. Su gran variabilidad, adem¨¢s, complica la b¨²squeda de una vacuna efectiva para todas las variantes que circulan.

Por eso, lograr la curaci¨®n de determinados pacientes supone un gran hito cient¨ªfico en la lucha contra el VIH y abre una ventana de oportunidad hacia nuevas estrategias de investigaci¨®n para fulminar el virus. ¡°Este art¨ªculo tiene tres virtudes: ha curado a una persona, permite mantener la confianza y la ilusi¨®n en que podemos curar a pacientes con VIH y permite fijar las bases para hacer esto escalable¡±, reflexiona Mart¨ªnez-Picado, que coordina el consorcio IciStem desde IrsiCaixa junto al University Medical Center de Utrecht (Pa¨ªses Bajos).

El Paciente de Berl¨ªn alumbr¨® por primera vez, en 2011, una cura real contra el VIH. Diagnosticado de infecci¨®n por el virus en 1995, Brown sufri¨® una leucemia 12 a?os despu¨¦s y fue sometido a un trasplante de c¨¦lulas madre peculiar: aparte de ser compatible, el donante ten¨ªa una mutaci¨®n en el gen CCR5, necesario para que el virus penetre en las c¨¦lulas. Para sorpresa de todos, el paciente se cur¨® de la enfermedad hematol¨®gica y de la infecci¨®n por VIH porque el virus desapareci¨® de su organismo. Brown falleci¨® en 2020, pero no por el VIH, sino a causa de una leucemia.

Lo que se presum¨ªa una an¨¦cdota, un caso aislado, se replic¨® con el Paciente de Londres: en 2019 se public¨® en la revista Nature que un hombre con VIH desde 2003 fue diagnosticado de un linfoma de Hodgkin una d¨¦cada despu¨¦s y en 2016 se le someti¨® a un trasplante de m¨¦dula de un donante compatible y tambi¨¦n con la mutaci¨®n CCR5¦¤32, que impide la entrada del virus en las c¨¦lulas. Castillejo lleva cinco a?os sin tratamiento antirretroviral y libre del virus.

El caso del nuevo Paciente de D¨¹sseldorf es muy similar al de sus predecesores: fue diagnosticado de una infecci¨®n por VIH en 2008 e inici¨® la terapia antirretroviral; en 2012, sin embargo, sufri¨® una leucemia mieloide aguda y tuvo que someterse a un trasplante de m¨¦dula, as¨ª que buscaron un donante de c¨¦lulas madre compatible y que tuviese tambi¨¦n la mutaci¨®n CCR5¦¤32. Unos seis a?os despu¨¦s del trasplante, cuando ten¨ªa la enfermedad hematol¨®gica estabilizada, se le retir¨® el tratamiento antirretroviral y lleva desde entonces (cuatro a?os) sin rastro del virus.

Una mutaci¨®n clave

En los tres casos confluye una infecci¨®n por VIH y un c¨¢ncer de la sangre. Por la enfermedad hematol¨®gica, y tras agotar todas las herramientas terap¨¦uticas, los m¨¦dicos optan por realizar un trasplante de m¨¦dula de un donante compatible. Para matar dos p¨¢jaros de un tiro, adem¨¢s de compatible, el donante tiene esa extra?a mutaci¨®n, presente en apenas el 1% de la poblaci¨®n europea, que impide la entrada del virus en las c¨¦lulas. ¡°Hay una prote¨ªna, la CCR5, que se suele expresar en las c¨¦lulas del cuerpo, pero en las personas que tienen la mutaci¨®n no se expresa. El virus, para penetrar en las c¨¦lulas, necesita abrir dos puertas, la mol¨¦cula CD4 y la CCR5. Si no se expresa el CCR5, el virus no puede abrir esa puerta y penetrar en las c¨¦lulas¡±, explica Mart¨ªnez-Picado.

Con el trasplante en s¨ª, adem¨¢s, se barre todo el sistema inmune del receptor, regener¨¢ndolo completamente con las c¨¦lulas del donante. ¡°Eso hace que desaparezca el reservorio viral del paciente. No es que no est¨¦, es que no lo vemos¡±, matiza el investigador de IrsiCaixa. Hay un fen¨®meno, adem¨¢s, que sucede en este tipo de trasplantes y que podr¨ªa favorecer el ¨¦xito de la eliminaci¨®n del VIH: el s¨ªndrome del injerto contra el hu¨¦sped, explica Mart¨ªnez-Picado. ¡°Con la quimioterapia previa para eliminar los linfocitos enfermos, se mata casi todo, aunque a algunas c¨¦lulas cuesta eliminarlas. Pero cuando se hace el trasplante, las c¨¦lulas del donante destruyen las c¨¦lulas sangu¨ªneas que quedaban del receptor¡±, de forma que se fulmina cualquier c¨¦lula a¨²n oculta infectada por el virus. ¡°Siempre que hay esta reacci¨®n, vemos un buen pron¨®stico. Se le llama reacci¨®n del injerto contra reservorio¡±, sostiene el cient¨ªfico.

Al a?adir la mutaci¨®n en la ecuaci¨®n de ese trasplante, cuando se regenera el sistema inmune, las c¨¦lulas son refractarias al virus. Los pacientes, de hecho, se podr¨ªan reinfectar, pero las posibilidades son baj¨ªsimas. ¡°Es pr¨¢cticamente imposible que se infecten por un virus que use CCR5 [como puerta de entrada]. Hay una porci¨®n de virus que, a veces, en vez de empujar esa puerta, usan otra, la CXCR4, y es posible que se puedan reinfectar por virus que usan esta puerta¡±, apunta Mart¨ªnez-Picado. Pero las probabilidades son bajas.

En el caso del Paciente de D¨¹sseldorf, los investigadores han podido estudiar la presencia del virus en sangre, en ganglios linf¨¢ticos y en el intestino, con t¨¦cnicas cada vez m¨¢s sensibles. Y encontraron algunas trazas del VIH, pero en cantidades muy peque?as y que consideran que no tienen capacidad de replicaci¨®n, conviene Mart¨ªnez-Picado: ¡°Podemos seguir detectando la presencia de virus en algunos ganglios, pero creo que no se pueden replicar. Porque sabemos, por miles de interrupciones del tratamiento antiviral, que el virus regresa a los pocos d¨ªas de pararlo y aqu¨ª llevamos cuatro a?os sin que reaparezca el virus en la sangre¡±.

Otra prueba indirecta de que no hay virus competentes cerca es que los anticuerpos espec¨ªficos y las c¨¦lulas inmunes espec¨ªficas para luchar contra el VIH, que suelen estar activados cuando est¨¢ el virus circulando, no se han detectado. Los cient¨ªficos, con todo, apostillan en el estudio que ¡°no se pudo descartar por completo la presencia de virus residuales competentes para la replicaci¨®n¡±. Nunca sobra la prudencia, justifica Mart¨ªnez-Picado: ¡°Hay que ser cuidadoso en el campo cient¨ªfico y fuera porque este art¨ªculo lo leen tambi¨¦n personas con VIH. No queremos enviar mensajes grandilocuentes. Adem¨¢s, un trasplante no lo podemos hacer escalable a todos los pacientes con VIH porque tiene un alt¨ªsimo riesgo¡±.

El trasplante no es para todos

No se puede hacer un trasplante de m¨¦dula a todas las personas con VIH. Este procedimiento solo est¨¢ indicado para tumores hematol¨®gicos cuando fallan otras alternativas terap¨¦uticas. La t¨¦cnica es muy arriesgada y no es ¨¦tico someter a los pacientes a estos agresivos tratamientos para librarse del virus cuando hay antirretrovirales efectivos y menos peligrosos que mantienen a raya el VIH. Pero que no se pueda aplicar directamente este m¨¦todo no quiere decir que la estrategia no sea escalable.

Mart¨ªnez-Picado se?ala que se est¨¢ investigando con terapia g¨¦nica, para modificar las c¨¦lulas de personas con VIH: se tratar¨ªa de manipular en el laboratorio una poblaci¨®n espec¨ªfica de c¨¦lulas de la propia persona (no de un donante) y volver a infundirlas al paciente para que tuviese suficientes c¨¦lulas con esa mutaci¨®n que hiciesen imposible al virus replicarse.

La investigaci¨®n contin¨²a su curso y la comunidad cient¨ªfica sigue sumando casos a la lista de pacientes en remisi¨®n. Con un abordaje similar al de estos tres casos descritos, est¨¢ a punto de publicarse otro de una paciente en Nueva York y un quinto de otra persona del Hospital City of Hope, en Duarte (California).

Beatriz Mothe, investigadora de la Fundaci¨®n Lucha contra las Infecciones y miembro del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Espa?ola de Infecciosas, destaca que la relevancia del estudio del Paciente de D¨¹sseldorf es que ¡°est¨¢n muy bien caracterizados los reservorios virales y c¨®mo se va perdiendo la respuesta inmune¡± a medida que va desapareciendo el virus. Mothe, que no ha participado en el estudio, admite que la t¨¦cnica del trasplante no se puede trasladar a la pr¨¢ctica cl¨ªnica, pero s¨ª apuesta por desarrollar estrategias que simulen el efecto de la intervenci¨®n. ¡°Hay estrategias de terapia g¨¦nica que lo est¨¢n intentando, pero el reto y la dificultad es llegar a todas las c¨¦lulas del cuerpo, asegurar que el 100% de las c¨¦lulas se reconvierten¡± con esa mutaci¨®n para que el virus no pueda penetrar en ellas.

Jos¨¦ Alcam¨ª, director de la Unidad de Inmunopatolog¨ªa del Sida del Instituto de Salud Carlos III, celebra el ¡°m¨¦rito¡± del estudio del paciente de D¨¹sseldorf, aunque resalta que no tendr¨¢ implicaciones en la pr¨¢ctica diaria: ¡°Como todos los casos de erradicaci¨®n o curaci¨®n funcional que publicamos, son casos excepcionales que no pueden extenderse a la pr¨¢ctica totalidad de los pacientes. No es ¨¦tico realizar un trasplante de m¨¦dula ¨®sea si no est¨¢ indicado por una enfermedad hematol¨®gica porque la mortalidad del procedimiento es muy elevada (m¨¢s del 40%)¡±, advierte el especialista, que no ha participado en la investigaci¨®n, en declaraciones a Science Media Centre. Y disponer de la terapia g¨¦nica para eliminar el gen CCR5 en c¨¦lulas de los pacientes con VIH, como sugieren los autores, es, a juicio de Alcam¨ª, ¡°un objetivo lejano¡± a¨²n.

En esta l¨ªnea, tambi¨¦n Pere Domingo, jefe de Enfermedades Infecciosas del Hospital Sant Pau de Barcelona, que tampoco ha intervenido en la investigaci¨®n, insiste en que, si bien el estudio ¡°tiene valor y sigue la estela de los otros dos pacientes¡± y, en efecto, ¡°es muy espectacular, atractivo e inspirador¡±, la terapia g¨¦nica es muy compleja y ¡°dif¨ªcilmente aplicable a la generalidad de los pacientes¡±.

Controladores de ¨¦lite

Aparte del caso de estos tres pacientes curados tras el trasplante, la comunidad cient¨ªfica tambi¨¦n siguen muy de cerca a otros dos perfiles de pacientes que han logrado controlar el virus por s¨ª solos, sin intervenci¨®n m¨¦dica. Son, por ejemplo, los llamados controladores de ¨¦lite, un pu?ado de personas en el mundo que se infectaron pero, por sus particulares caracter¨ªsticas inmunol¨®gicas, han llegado a controlar la infecci¨®n por s¨ª solos, sin necesidad de tratamiento antirretroviral ni ninguna mediaci¨®n cl¨ªnica. Tambi¨¦n hay otro grupo, conocidos como controladores postratamiento, que, tras un per¨ªodo con tratamiento antiviral, dejaron la medicaci¨®n y el virus no rebrot¨®.

Mart¨ªnez-Picado explica las diferencias: ¡°Son cosas diferentes, pero todo nos ayuda a entender la persistencia antiviral: los casos del trasplante son personas con enfermedad est¨¢ndar que curamos con una intervenci¨®n; los controladores de ¨¦lite son personas que llevan m¨¢s de 20 a?os en seguimiento, sin tratamiento ni virus, pero a los que nosotros no les hemos hecho nada para que controlen el VIH; los controladores postratamiento son personas que han tenido el virus en sangre un tiempo, han recibido tratamiento un tiempo y, tras dejarlo, el virus no reaparece¡±.

A todos ellos, en cualquier caso, siguen estudi¨¢ndolos minuciosamente. Y la confirmaci¨®n del Paciente de D¨¹sseldorf sirve como revulsivo para avivar la b¨²squeda de una cura contra el VIH. El hombre, que mantiene el anonimato, ha celebrado su historia a trav¨¦s de un comunicado difundido por el Centro M¨¦dico Universitario de Utrech: ¡°Me diagnosticaron el VIH en 2008. Todav¨ªa recuerdo muy bien la frase de mi m¨¦dico: ¡®No te lo tomes tan a pecho. ?Experimentaremos juntos que el VIH se puede curar!¡¯ En ese momento, desech¨¦ la afirmaci¨®n como una coartada. Hoy, estoy a¨²n m¨¢s orgulloso de mi equipo mundial de m¨¦dicos que lograron curarme el VIH y, al mismo tiempo, por supuesto, la leucemia. En el D¨ªa de San Valent¨ªn de este a?o, celebr¨¦ el d¨¦cimo aniversario de mi trasplante de m¨¦dula a lo grande: mi donante estuvo presente como invitado de honor¡±.

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