El tortuoso camino en busca de una vacuna contra el VIH
La diversidad del virus y su capacidad para esconderse del sistema inmune han frustrado todos los intentos para erradicarlo
![Vacuna contra el VIH](https://imagenes.elpais.com/resizer/v2/4TB7AGP4OBHJJDXKCSCUGHDHX4.jpg?auth=dd524d67f75b7994808b9cec1e5243170904fe9bb3d702cad25d59300cc8575c&width=414)
Hace 40 a?os que la comunidad cient¨ªfica y el virus del VIH comenzaron una guerra sin cuartel. No hay ganadores, por ahora. A pesar de los augurios m¨¢s optimistas de los primeros a?os, que pronosticaban, en 1989, una vacuna contra el VIH ¡°en cinco a?os¡±, la realidad ¡ªy el virus¡ª resultaron m¨¢s tozudos: ni en cinco, ni en 10, ni en 30 a?os se ha logrado la vacuna. La contienda est¨¢ en tablas: el virus sigue vivo, pero asediado; la ciencia no ha logrado eliminarlo, pero s¨ª mantenerlo a raya con potentes antirretrovirales. La diversidad del VIH, con una inmens¨ªsima capacidad de mutaci¨®n, y sus extraordinarias habilidades para esconderse del sistema inmune, han frustrado, por ahora, la b¨²squeda de una vacuna. Se han estudiado centenares de prototipos, pero solo siete han llegado a ensayos de eficacia con humanos (fase IIB o III) y ninguno ha logrado resultados contundentes. El ¨²ltimo intento fallido ha sido el estudio internacional MOSAICO: hace unas semanas, el ensayo en fase III se par¨® antes de tiempo al ver que la vacuna no proteg¨ªa contra la infecci¨®n. En esta especie de carrera entre el gato y el rat¨®n, dicen los expertos, el virus va por delante. Por ahora.
Las cifras dimensionan la guerra: el VIH se ha cobrado alrededor de 40 millones de vidas desde que se describiese por primera vez en los a?os ochenta y aun ahora contin¨²a causando 650.000 muertes y 1,5 millones de nuevos casos cada a?o en el mundo. Hay buenos tratamientos y se ha logrado cronificar la agresiva infecci¨®n, pero no se cura. A la investigaci¨®n para prevenir la infecci¨®n (vacunas y otras estrategias) se han destinado, al menos, unos 19.000 millones de d¨®lares entre el a?o 2000 y 2019, seg¨²n c¨¢lculos del Grupo de Trabajo de Investigaci¨®n y Desarrollo de Seguimiento de Recursos para la Prevenci¨®n del VIH. Pero el virus sigue vivo.
De entrada, el VIH siempre tiene las de ganar. Porque sabe, entre otras cosas, c¨®mo neutralizar al sistema inmune desde la misma puerta de entrada: cuando entra en el organismo, se integra y agazapa en un tipo de c¨¦lulas inmunitarias, los linfocitos CD4, claves para alertar al sistema inmune de la presencia de agentes extra?os. ¡°El VIH es un virus de una inteligencia absolutamente asombrosa porque es capaz de infectar y establecerse en santuarios nobles de nuestro organismo. Los linfocitos CD4 son c¨¦lulas de memoria que quedan en alerta para el resto de la vida [para no tener una infecci¨®n]. No se mueren hasta que yo me muera. Si tengo un virus en esas c¨¦lulas, nunca me lo sacar¨¦ de encima¡±, explica Josep Mallolas, jefe de la Unidad de VIH-Sida del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona.
El virus inserta su material gen¨¦tico en el genoma de las c¨¦lulas CD4 y lo manipula para que, en lugar de que estas hagan su funci¨®n inmunitaria, se dediquen a hacer m¨¢s copias del virus. As¨ª, a la vez que se replica y gana territorio, el VIH va destruyendo las CD4 y con ello, mermando el sistema inmune que protege al ser humano. Hay, adem¨¢s, algunas c¨¦lulas infectadas que en lugar de replicar el virus, se instalan en un estado de latencia, como dormidas, y el VIH puede quedarse ah¨ª, callado y escondido, en esos reservorios virales, durante a?os.
En cuatro d¨¦cadas de investigaci¨®n, la ciencia ha logrado hacer la infecci¨®n ¡°controlable¡±, apunta Beatriz Mothe, investigadora de la Fundaci¨®n Lucha contra las Infecciones. Pero hay retos por delante, como atajar el diagn¨®stico tard¨ªo ¡ªun tercio de los infectados se detectan tarde¡ª, evitar nuevas infecciones y, sobre todo, desarrollar vacunas. ¡°Necesitamos llegar a una cura funcional, tratamientos que no solo controlen la infecci¨®n [como hacen ahora los antirretrovirales], sino tambi¨¦n que la curen. Y necesitamos una vacuna preventiva: esta es la ¨²nica forma de erradicar esta pandemia¡±, sentencia.
No ser¨¢ que no lo han intentado. Desde mediados de los a?os 80 andan en ello investigadores de todo el globo. Pero sin ¨¦xito, por ahora. ¡°El gran problema es la naturaleza propia del virus: se replica muy r¨¢pidamente y en ese proceso, hace espont¨¢neamente cambios. No se ha encontrado una zona suficientemente estable del virus para [la que dirigir] una vacuna¡±, admite Vicen? Falc¨®, jefe de Infecciosas del Hospital Vall d¡¯Hebron de Barcelona.
Un virus muy diverso
La idea siempre ha sido ense?ar al sistema inmune a reconocer y luchar contra ese invasor extra?o. De una forma u otra: vacunando con un virus inactivado, usando prote¨ªnas de su envuelta o mezclando varias estrategias para entrenar a las defensas del organismo y que reaccionen r¨¢pidamente cuando se encuentren con el virus real. Pero nada ha funcionado.
La primera generaci¨®n de vacunas ¡ªo intentos¡ª fue con los ¡°modelos cl¨¢sicos¡±, explica Jos¨¦ Alcam¨ª, investigador del Instituto de Salud Carlos III y miembro del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Espa?ola de Enfermedades Infecciosas. Se usaron, por ejemplo, virus inactivados o prote¨ªnas de la envuelta del VIH, con la intenci¨®n de que el sistema inmune aprendiera a activarse y generase anticuerpos cuando se topase con el virus real. Pero, en la pr¨¢ctica, la respuesta inmune fue muy d¨¦bil o nula. ¡°Esa estrategia no funcion¨® porque las envueltas del VIH son muy diversas entre pacientes: el virus tiene una capacidad enorme para ir evolucionando y mutando, mucho m¨¢s que la gripe o el SARS-CoV-2. Tenemos muchos subtipos de VIH circulando a la vez y no vamos a tener una prote¨ªna que nos cubra toda esa diversidad¡±, se?ala Mothe.
La comunidad cient¨ªfica apost¨® tambi¨¦n por desarrollar vacunas que indujeran una respuesta de las c¨¦lulas del sistema inmune: a diferencia de la primera generaci¨®n, que buscaba promover la formaci¨®n de anticuerpos contra el VIH, ahora se intentaba alentar la producci¨®n de otra ¨¢rea del sistema inmune, las c¨¦lulas clave en la defensa antiviral (los linfocitos T). Un prototipo fue el estudiado en el ensayo STEP: una versi¨®n atenuada (no da?ina) de un adenovirus funcionaba como veh¨ªculo para transportar tres genes del VIH producidos sint¨¦ticamente con los que se esperaba que, al entrar en contacto con el organismo, este lo reconociese y generase una potente respuesta inmune. Pero tampoco funcion¨®. ¡°Fracasaron y, adem¨¢s, se infect¨® m¨¢s gente vacunada que del grupo de placebo¡±, rememora Alcam¨ª, que tambi¨¦n es m¨¦dico del Cl¨ªnic.
En otra vuelta de tuerca a la investigaci¨®n, se apost¨® por crear vacunas que combinasen las dos estrategias fallidas e indujesen, a la vez, una respuesta celular y de anticuerpos. Un ensayo con esta estrategia en Tailandia logr¨® un 30% de eficacia, pero tambi¨¦n ten¨ªa sus limitaciones, apunta Mothe: ¡°Se test¨® en personas con poco riesgo de adquisici¨®n del VIH y con un subtipo que circula solo en esa zona. Cuando se intent¨® reproducir en poblaci¨®n de m¨¢s riesgo y en otros subtipos, como el que circula por el ?frica Subsahariana, donde hay m¨¢s diversidad de virus, no hubo se?al de eficacia¡±. El estudio MOSAICO, que se acaba de parar, pertenec¨ªa tambi¨¦n a esta generaci¨®n de vacunas que buscaban una doble respuesta.
?Por qu¨¦ han fallado todos los intentos? Primero, por la variabilidad del virus, muy superior a la de otros microorganismos. En el tiempo en el que el sistema inmune detecta el virus y reacciona creando anticuerpos, el virus ya ha mutado y cuando las defensas del organismo, creadas ad hoc para ese primer virus con el que se toparon, empiezan a trabajar, el VIH genera, mediante mutaci¨®n, variantes resistentes a esos anticuerpos. Adem¨¢s, se?ala Alcam¨ª, los anticuerpos van dirigidos contra esa prote¨ªna de la envuelta del virus que sirve como llave para entrar a las c¨¦lulas, pero acceder a esa mol¨¦cula y neutralizarla no es f¨¢cil. Pone un ejemplo: ¡°En el SARS-CoV-2, la prote¨ªna es como una mano abierta con cinco dedos y los anticuerpos van dirigidos contra esos dedos. En el VIH, la prote¨ªna tiene una estructura de pu?o cerrado y solo se despliega cuando interacciona con el receptor [de la c¨¦lula a la que se va a integrar]. Los anticuerpos, aunque los tengamos, no alcanzan esos dedos porque est¨¢n ocultos en esa estructura cerrada¡±.
El organismo no sabe atacar al virus de forma efectiva, concreta Ana C¨¦spedes, directora general mundial de Operaciones de la Iniciativa Internacional por una Vacuna contra el Sida (IAVI, por sus siglas en ingl¨¦s), una organizaci¨®n mundial sin ¨¢nimo de lucro que investiga un preparado preventivo. ¡°El n¨²mero de cepas dominantes del VIH son 60 y se recombinan entre ellas, lo que lo hace muy diverso: no est¨¢s atacando un virus, sino muchos distintos¡±, lamenta. Adem¨¢s, el VIH ataca justo a c¨¦lulas responsables de la respuesta inmune (las CD4) y tiene una capacidad rapid¨ªsima de infiltarse y esconderse en el cuerpo, a?ade: ¡°A las cuatro horas de una una infecci¨®n por v¨ªa sexual, el virus ya est¨¢ escondido¡±. Todo juega en contra. ¡°El organismo no sabe atacar al virus. Tenemos que ser mejores que nuestro cuerpo¡±, resuelve C¨¦spedes.
Con el rev¨¦s del MOSAICO, la comunidad cient¨ªfica vuelve a los primeros pasos en la carrera por la vacuna. No hay ning¨²n prototipo m¨¢s, por ahora, en ensayos cl¨ªnicos avanzados (fase III), aunque hay estrategias en en estadios m¨¢s iniciales. En esta nueva era de b¨²squeda de vacunas, la revista Science public¨® en diciembre resultados positivos de un estudio fase I con otro abordaje basado en anticuerpos altamente neutralizantes, una clase rara de anticuerpos que pueden neutralizar varias cepas del virus a la vez.
No es la primera vez que se intentan inducir estos potentes anticuerpos con una vacuna pero, por ahora, no hab¨ªan tenido ¨¦xito porque las c¨¦lulas inmunes (c¨¦lulas B) que producen esta especie de ej¨¦rcito de ¨¦lite no suelen activarse cuando se encuentran con las prote¨ªnas de la envuelta del virus. Para sortear estos baches, se dise?¨® una prote¨ªna que preparaba a las c¨¦lulas B para que reaccionen y un grupo de cient¨ªficos prob¨® su eficacia con 48 participantes: los resultados, publicados en Science, demuestran que van por el buen camino, pues tras la vacuna, los participantes aumentaron la presencia de c¨¦lulas precursoras de estos robustos anticuerpos. Se trata, sin embargo, de ¡°una prueba de concepto¡±, dicen los autores, un primer paso crucial, en la estrategia por obtener anticuerpos altamente neutralizantes contra el VIH. Queda recorrido: esta vacuna, por s¨ª sola, a¨²n no puede inducir unos anticuerpos altamente neutralizantes lo suficientemente maduros como para proteger de la infecci¨®n.
En estos anticuerpos de ¨¦lite puede estar la clave para una futura vacuna preventiva. Pero no ser¨¢ f¨¢cil ni r¨¢pido, advierte C¨¦spedes. Probablemente se necesitar¨¢n varios tipos de estos anticuerpos altamente neutralizantes, bien maduros y en altas cantidades para generar una buena protecci¨®n. ¡°Esto nos hace ser optimistas de que hay un camino. Hay luz al final del t¨²nel, pero no sabemos c¨®mo de largo ser¨¢ el t¨²nel¡±.
El tal¨®n de Aquiles del VIH
La guerra contin¨²a. Otra estrategia en marcha es intentar abrir y hacer accesible ese ¡°pu?o cerrado¡± que es la prote¨ªna de la envuelta del virus, para que los anticuerpos puedan penetrar en ella y neutralizarla. Adem¨¢s, esa especie de estructura blindada, tiene ¡°talones de Aquiles¡±, apunta Alcam¨ª, que pueden dar ventaja a los anticuerpos: ¡°Dentro de esas estructuras cerradas del virus hay como unos agujeros moleculares a los que los anticuerpos pueden llegar¡±, agrega.
Desde el Cl¨ªnic y el Carlos III est¨¢n dise?ando tambi¨¦n otra estrategia contra el virus: una vacuna que bloquee a los llamados virus fundadores. ¡°Si yo me infecto hoy, aunque me infecto de una persona con miles de virus circulando por su sangre, el virus infectivo es uno: el virus fundador¡±, apunta Mallolas. Los investigadores han encontrado que esos virus fundadores tiene caracter¨ªsticas comunes y han dise?ado mol¨¦culas con esos par¨¢metros para armar su vacuna, pero a¨²n falta camino hasta ver este prototipo en un ensayo a gran escala.
Eduardo Fern¨¢ndez Cruz, jefe de Inmunolog¨ªa del Hospital Gregorio Mara?¨®n, asegura que la vacuna ¡°tendr¨¢ que ser capaz de generar una respuesta neutralizante potent¨ªsima, algo que funcione muy r¨¢pido para evitar que el virus despliegue sus mecanismos de escape¡±. No es tarea f¨¢cil. Pero no hay que cejar en ello, reclama Ferran Pujol, director del centro comunitario BCNCheckpoint, que reclut¨® participantes para el MOSAICO: ¡°Me preocupa que se detenga la financiaci¨®n, que las compa?¨ªas abandonen la b¨²squeda de una vacuna. Es necesaria¡±. C¨¦spedes concuerda sobre ¡°la urgencia¡± de seguir investigando: ¡°No nos podemos conformar con un tratamiento cr¨®nico, con tener el VIH en un rinconcito del cuerpo. Cada cinco minutos muere un ni?o de sida en el mundo. Este tema tiene que seguir estando en la agenda¡±.
No se espera una vacuna a corto plazo. Algunos, como Alcam¨ª, incluso, dudan de si ser¨¢ posible alguna vez un preparado para prevenir la infecci¨®n: ¡°Todav¨ªa no sabemos si ser¨¢ posible una vacuna contra el VIH. Estamos en ese grado de incertidumbre. Veremos antes f¨¢rmacos que alcancen una cura funcional que una vacuna preventiva¡±.
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