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El tortuoso camino en busca de una vacuna contra el VIH

La diversidad del virus y su capacidad para esconderse del sistema inmune han frustrado todos los intentos para erradicarlo

Vacuna contra el VIH
Un joven sudafricano se vacuna contra el VIH en el marco de un estudio cient¨ªfico en 2016. Jackie Clausen (Getty)
Jessica Mouzo

Hace 40 a?os que la comunidad cient¨ªfica y el virus del VIH comenzaron una guerra sin cuartel. No hay ganadores, por ahora. A pesar de los augurios m¨¢s optimistas de los primeros a?os, que pronosticaban, en 1989, una vacuna contra el VIH ¡°en cinco a?os¡±, la realidad ¡ªy el virus¡ª resultaron m¨¢s tozudos: ni en cinco, ni en 10, ni en 30 a?os se ha logrado la vacuna. La contienda est¨¢ en tablas: el virus sigue vivo, pero asediado; la ciencia no ha logrado eliminarlo, pero s¨ª mantenerlo a raya con potentes antirretrovirales. La diversidad del VIH, con una inmens¨ªsima capacidad de mutaci¨®n, y sus extraordinarias habilidades para esconderse del sistema inmune, han frustrado, por ahora, la b¨²squeda de una vacuna. Se han estudiado centenares de prototipos, pero solo siete han llegado a ensayos de eficacia con humanos (fase IIB o III) y ninguno ha logrado resultados contundentes. El ¨²ltimo intento fallido ha sido el estudio internacional MOSAICO: hace unas semanas, el ensayo en fase III se par¨® antes de tiempo al ver que la vacuna no proteg¨ªa contra la infecci¨®n. En esta especie de carrera entre el gato y el rat¨®n, dicen los expertos, el virus va por delante. Por ahora.

Las cifras dimensionan la guerra: el VIH se ha cobrado alrededor de 40 millones de vidas desde que se describiese por primera vez en los a?os ochenta y aun ahora contin¨²a causando 650.000 muertes y 1,5 millones de nuevos casos cada a?o en el mundo. Hay buenos tratamientos y se ha logrado cronificar la agresiva infecci¨®n, pero no se cura. A la investigaci¨®n para prevenir la infecci¨®n (vacunas y otras estrategias) se han destinado, al menos, unos 19.000 millones de d¨®lares entre el a?o 2000 y 2019, seg¨²n c¨¢lculos del Grupo de Trabajo de Investigaci¨®n y Desarrollo de Seguimiento de Recursos para la Prevenci¨®n del VIH. Pero el virus sigue vivo.

De entrada, el VIH siempre tiene las de ganar. Porque sabe, entre otras cosas, c¨®mo neutralizar al sistema inmune desde la misma puerta de entrada: cuando entra en el organismo, se integra y agazapa en un tipo de c¨¦lulas inmunitarias, los linfocitos CD4, claves para alertar al sistema inmune de la presencia de agentes extra?os. ¡°El VIH es un virus de una inteligencia absolutamente asombrosa porque es capaz de infectar y establecerse en santuarios nobles de nuestro organismo. Los linfocitos CD4 son c¨¦lulas de memoria que quedan en alerta para el resto de la vida [para no tener una infecci¨®n]. No se mueren hasta que yo me muera. Si tengo un virus en esas c¨¦lulas, nunca me lo sacar¨¦ de encima¡±, explica Josep Mallolas, jefe de la Unidad de VIH-Sida del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona.

El virus inserta su material gen¨¦tico en el genoma de las c¨¦lulas CD4 y lo manipula para que, en lugar de que estas hagan su funci¨®n inmunitaria, se dediquen a hacer m¨¢s copias del virus. As¨ª, a la vez que se replica y gana territorio, el VIH va destruyendo las CD4 y con ello, mermando el sistema inmune que protege al ser humano. Hay, adem¨¢s, algunas c¨¦lulas infectadas que en lugar de replicar el virus, se instalan en un estado de latencia, como dormidas, y el VIH puede quedarse ah¨ª, callado y escondido, en esos reservorios virales, durante a?os.

En cuatro d¨¦cadas de investigaci¨®n, la ciencia ha logrado hacer la infecci¨®n ¡°controlable¡±, apunta Beatriz Mothe, investigadora de la Fundaci¨®n Lucha contra las Infecciones. Pero hay retos por delante, como atajar el diagn¨®stico tard¨ªo ¡ªun tercio de los infectados se detectan tarde¡ª, evitar nuevas infecciones y, sobre todo, desarrollar vacunas. ¡°Necesitamos llegar a una cura funcional, tratamientos que no solo controlen la infecci¨®n [como hacen ahora los antirretrovirales], sino tambi¨¦n que la curen. Y necesitamos una vacuna preventiva: esta es la ¨²nica forma de erradicar esta pandemia¡±, sentencia.

No ser¨¢ que no lo han intentado. Desde mediados de los a?os 80 andan en ello investigadores de todo el globo. Pero sin ¨¦xito, por ahora. ¡°El gran problema es la naturaleza propia del virus: se replica muy r¨¢pidamente y en ese proceso, hace espont¨¢neamente cambios. No se ha encontrado una zona suficientemente estable del virus para [la que dirigir] una vacuna¡±, admite Vicen? Falc¨®, jefe de Infecciosas del Hospital Vall d¡¯Hebron de Barcelona.

Un virus muy diverso

La idea siempre ha sido ense?ar al sistema inmune a reconocer y luchar contra ese invasor extra?o. De una forma u otra: vacunando con un virus inactivado, usando prote¨ªnas de su envuelta o mezclando varias estrategias para entrenar a las defensas del organismo y que reaccionen r¨¢pidamente cuando se encuentren con el virus real. Pero nada ha funcionado.

La primera generaci¨®n de vacunas ¡ªo intentos¡ª fue con los ¡°modelos cl¨¢sicos¡±, explica Jos¨¦ Alcam¨ª, investigador del Instituto de Salud Carlos III y miembro del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Espa?ola de Enfermedades Infecciosas. Se usaron, por ejemplo, virus inactivados o prote¨ªnas de la envuelta del VIH, con la intenci¨®n de que el sistema inmune aprendiera a activarse y generase anticuerpos cuando se topase con el virus real. Pero, en la pr¨¢ctica, la respuesta inmune fue muy d¨¦bil o nula. ¡°Esa estrategia no funcion¨® porque las envueltas del VIH son muy diversas entre pacientes: el virus tiene una capacidad enorme para ir evolucionando y mutando, mucho m¨¢s que la gripe o el SARS-CoV-2. Tenemos muchos subtipos de VIH circulando a la vez y no vamos a tener una prote¨ªna que nos cubra toda esa diversidad¡±, se?ala Mothe.

La comunidad cient¨ªfica apost¨® tambi¨¦n por desarrollar vacunas que indujeran una respuesta de las c¨¦lulas del sistema inmune: a diferencia de la primera generaci¨®n, que buscaba promover la formaci¨®n de anticuerpos contra el VIH, ahora se intentaba alentar la producci¨®n de otra ¨¢rea del sistema inmune, las c¨¦lulas clave en la defensa antiviral (los linfocitos T). Un prototipo fue el estudiado en el ensayo STEP: una versi¨®n atenuada (no da?ina) de un adenovirus funcionaba como veh¨ªculo para transportar tres genes del VIH producidos sint¨¦ticamente con los que se esperaba que, al entrar en contacto con el organismo, este lo reconociese y generase una potente respuesta inmune. Pero tampoco funcion¨®. ¡°Fracasaron y, adem¨¢s, se infect¨® m¨¢s gente vacunada que del grupo de placebo¡±, rememora Alcam¨ª, que tambi¨¦n es m¨¦dico del Cl¨ªnic.

En otra vuelta de tuerca a la investigaci¨®n, se apost¨® por crear vacunas que combinasen las dos estrategias fallidas e indujesen, a la vez, una respuesta celular y de anticuerpos. Un ensayo con esta estrategia en Tailandia logr¨® un 30% de eficacia, pero tambi¨¦n ten¨ªa sus limitaciones, apunta Mothe: ¡°Se test¨® en personas con poco riesgo de adquisici¨®n del VIH y con un subtipo que circula solo en esa zona. Cuando se intent¨® reproducir en poblaci¨®n de m¨¢s riesgo y en otros subtipos, como el que circula por el ?frica Subsahariana, donde hay m¨¢s diversidad de virus, no hubo se?al de eficacia¡±. El estudio MOSAICO, que se acaba de parar, pertenec¨ªa tambi¨¦n a esta generaci¨®n de vacunas que buscaban una doble respuesta.

?Por qu¨¦ han fallado todos los intentos? Primero, por la variabilidad del virus, muy superior a la de otros microorganismos. En el tiempo en el que el sistema inmune detecta el virus y reacciona creando anticuerpos, el virus ya ha mutado y cuando las defensas del organismo, creadas ad hoc para ese primer virus con el que se toparon, empiezan a trabajar, el VIH genera, mediante mutaci¨®n, variantes resistentes a esos anticuerpos. Adem¨¢s, se?ala Alcam¨ª, los anticuerpos van dirigidos contra esa prote¨ªna de la envuelta del virus que sirve como llave para entrar a las c¨¦lulas, pero acceder a esa mol¨¦cula y neutralizarla no es f¨¢cil. Pone un ejemplo: ¡°En el SARS-CoV-2, la prote¨ªna es como una mano abierta con cinco dedos y los anticuerpos van dirigidos contra esos dedos. En el VIH, la prote¨ªna tiene una estructura de pu?o cerrado y solo se despliega cuando interacciona con el receptor [de la c¨¦lula a la que se va a integrar]. Los anticuerpos, aunque los tengamos, no alcanzan esos dedos porque est¨¢n ocultos en esa estructura cerrada¡±.

El organismo no sabe atacar al virus de forma efectiva, concreta Ana C¨¦spedes, directora general mundial de Operaciones de la Iniciativa Internacional por una Vacuna contra el Sida (IAVI, por sus siglas en ingl¨¦s), una organizaci¨®n mundial sin ¨¢nimo de lucro que investiga un preparado preventivo. ¡°El n¨²mero de cepas dominantes del VIH son 60 y se recombinan entre ellas, lo que lo hace muy diverso: no est¨¢s atacando un virus, sino muchos distintos¡±, lamenta. Adem¨¢s, el VIH ataca justo a c¨¦lulas responsables de la respuesta inmune (las CD4) y tiene una capacidad rapid¨ªsima de infiltarse y esconderse en el cuerpo, a?ade: ¡°A las cuatro horas de una una infecci¨®n por v¨ªa sexual, el virus ya est¨¢ escondido¡±. Todo juega en contra. ¡°El organismo no sabe atacar al virus. Tenemos que ser mejores que nuestro cuerpo¡±, resuelve C¨¦spedes.

Con el rev¨¦s del MOSAICO, la comunidad cient¨ªfica vuelve a los primeros pasos en la carrera por la vacuna. No hay ning¨²n prototipo m¨¢s, por ahora, en ensayos cl¨ªnicos avanzados (fase III), aunque hay estrategias en en estadios m¨¢s iniciales. En esta nueva era de b¨²squeda de vacunas, la revista Science public¨® en diciembre resultados positivos de un estudio fase I con otro abordaje basado en anticuerpos altamente neutralizantes, una clase rara de anticuerpos que pueden neutralizar varias cepas del virus a la vez.

No es la primera vez que se intentan inducir estos potentes anticuerpos con una vacuna pero, por ahora, no hab¨ªan tenido ¨¦xito porque las c¨¦lulas inmunes (c¨¦lulas B) que producen esta especie de ej¨¦rcito de ¨¦lite no suelen activarse cuando se encuentran con las prote¨ªnas de la envuelta del virus. Para sortear estos baches, se dise?¨® una prote¨ªna que preparaba a las c¨¦lulas B para que reaccionen y un grupo de cient¨ªficos prob¨® su eficacia con 48 participantes: los resultados, publicados en Science, demuestran que van por el buen camino, pues tras la vacuna, los participantes aumentaron la presencia de c¨¦lulas precursoras de estos robustos anticuerpos. Se trata, sin embargo, de ¡°una prueba de concepto¡±, dicen los autores, un primer paso crucial, en la estrategia por obtener anticuerpos altamente neutralizantes contra el VIH. Queda recorrido: esta vacuna, por s¨ª sola, a¨²n no puede inducir unos anticuerpos altamente neutralizantes lo suficientemente maduros como para proteger de la infecci¨®n.

En estos anticuerpos de ¨¦lite puede estar la clave para una futura vacuna preventiva. Pero no ser¨¢ f¨¢cil ni r¨¢pido, advierte C¨¦spedes. Probablemente se necesitar¨¢n varios tipos de estos anticuerpos altamente neutralizantes, bien maduros y en altas cantidades para generar una buena protecci¨®n. ¡°Esto nos hace ser optimistas de que hay un camino. Hay luz al final del t¨²nel, pero no sabemos c¨®mo de largo ser¨¢ el t¨²nel¡±.

El tal¨®n de Aquiles del VIH

La guerra contin¨²a. Otra estrategia en marcha es intentar abrir y hacer accesible ese ¡°pu?o cerrado¡± que es la prote¨ªna de la envuelta del virus, para que los anticuerpos puedan penetrar en ella y neutralizarla. Adem¨¢s, esa especie de estructura blindada, tiene ¡°talones de Aquiles¡±, apunta Alcam¨ª, que pueden dar ventaja a los anticuerpos: ¡°Dentro de esas estructuras cerradas del virus hay como unos agujeros moleculares a los que los anticuerpos pueden llegar¡±, agrega.

Desde el Cl¨ªnic y el Carlos III est¨¢n dise?ando tambi¨¦n otra estrategia contra el virus: una vacuna que bloquee a los llamados virus fundadores. ¡°Si yo me infecto hoy, aunque me infecto de una persona con miles de virus circulando por su sangre, el virus infectivo es uno: el virus fundador¡±, apunta Mallolas. Los investigadores han encontrado que esos virus fundadores tiene caracter¨ªsticas comunes y han dise?ado mol¨¦culas con esos par¨¢metros para armar su vacuna, pero a¨²n falta camino hasta ver este prototipo en un ensayo a gran escala.

Eduardo Fern¨¢ndez Cruz, jefe de Inmunolog¨ªa del Hospital Gregorio Mara?¨®n, asegura que la vacuna ¡°tendr¨¢ que ser capaz de generar una respuesta neutralizante potent¨ªsima, algo que funcione muy r¨¢pido para evitar que el virus despliegue sus mecanismos de escape¡±. No es tarea f¨¢cil. Pero no hay que cejar en ello, reclama Ferran Pujol, director del centro comunitario BCNCheckpoint, que reclut¨® participantes para el MOSAICO: ¡°Me preocupa que se detenga la financiaci¨®n, que las compa?¨ªas abandonen la b¨²squeda de una vacuna. Es necesaria¡±. C¨¦spedes concuerda sobre ¡°la urgencia¡± de seguir investigando: ¡°No nos podemos conformar con un tratamiento cr¨®nico, con tener el VIH en un rinconcito del cuerpo. Cada cinco minutos muere un ni?o de sida en el mundo. Este tema tiene que seguir estando en la agenda¡±.

No se espera una vacuna a corto plazo. Algunos, como Alcam¨ª, incluso, dudan de si ser¨¢ posible alguna vez un preparado para prevenir la infecci¨®n: ¡°Todav¨ªa no sabemos si ser¨¢ posible una vacuna contra el VIH. Estamos en ese grado de incertidumbre. Veremos antes f¨¢rmacos que alcancen una cura funcional que una vacuna preventiva¡±.

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Sobre la firma

Jessica Mouzo
Jessica Mouzo es redactora de sanidad en EL PA?S. Es licenciada en Periodismo por la Universidade de Santiago de Compostela y M¨¢ster de Periodismo BCN-NY de la Universitat de Barcelona.

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