Discovered new mitochondrial signal pathways
A research group at the Centro de Biolog¨ªa Molecular (CBMSO), a UAM-CSIC compound centre, has recently discovered that the inhibition of the ATP synthase, a mitochondrial protein that synthesizes adenosine triphosphate (ATP), stimulates mitochondrial protein synthesis inhibition by activating two signal proteins: AMPK and GCN2. These two proteins normally react to stress situations by starting several strategies to ensure cell survival. These strategies mainly result in avoiding mitochondrial engine activity, and in giving priority to other metabolism forms that guarantee the necessary products for the cell to grow very fast.
These results have been recently published at the Biochemical Journal, by researcher Inmaculada Mart¨ªnez-Reyes in collaboration with Mar¨ªa S¨¢nchez-Arag¨® and Jose Manuel Cuezva, leader of the research group that works on describing mechanisms that mediate in the tumour phenotype acquisition by colon cancer cells. ¡°A deep understanding of these mechanisms is of vital importance for an efficient attack of cancer¡±, state authors of the article.
Cancer bioenergetic footprint
The authors of this work has spent last years working on understanding .the mechanisms that promote the acquisition of the tumour aberrant energetic metabolism and that mainly take place at the mitochondria.
In fact, this group has created what is known as ¡°the tumour bioenergetic footprint¡±. Thanks to this achievement, they could quantify the reduction of mitochondria energy activity in colon, breast and lung cancer. It has been proved to be a powerful tool to assess the disease prognosis and also to predict the tumour response to chemotherapy.
The study concludes that the cancer does not grow when its mitochondria work correctly. In other words, mitochondria proper energy activity acts as a tumour inhibitor.
The role of mitochondria in tumour growth
Mitochondria are essential organelle in cells. They are responsible for generating the necessary energy supply of the cell cycle and cell growth. Mitochondria are also involved in a range of processes controlling cell death because energy production and cell death are closely connected functions. Thus, it is not surprising that alterations in mitochondria function may be related to generation and progression of a large number of diseases, not only cancer, but also neurodegenerative diseases, diabetes and several of the so called rare diseases.
A role for mitochondria in cancer was initially suggested by Otto Warburg (1883-1970). He suggested that tumours attraction for glucose (energy source of tumour cells) was mainly due to an alteration in mitochondria function. In other words, he understood that for the cancer to grow, mitochondria bioenergetic and cell death execution processes had to be repressed.
Descubren las v¨ªas de se?alizaci¨®n que permiten la progresi¨®n del c¨¢ncer de colon
Investigadores del CMBSO relacionan la actividad de la mitocondria con la progresi¨®n del c¨¢ncer de colon. Este descubrimiento supone un paso m¨¢s en la comprensi¨®n de los mecanismos que median en la adquisici¨®n del fenotipo aberrante de las c¨¦lulas tumorales y abre nuevas puertas para desarrollar terapias encaminadas a la erradicaci¨®n del c¨¢ncer.
Mediante la inhibici¨®n farmacol¨®gica de la ATP sintasa ¡ªla prote¨ªna de la mitocondria que sintetiza el trifosfato de adenosina o ATP¡ª, se promueve la inhibici¨®n de la s¨ªntesis de prote¨ªnas mitocondriales mediante la activaci¨®n de dos prote¨ªnas de se?alizaci¨®n: AMPK y GCN2. As¨ª lo demuestra el grupo del Centro de Bilog¨ªa Molecular (CBMSO) que dirige Jos¨¦ Manuel Cuezva, en un trabajo que avanza en la descripci¨®n de los mecanismos que median la adquisici¨®n del fenotipo tumoral de las c¨¦lulas de c¨¢ncer de colon.
Seg¨²n establece el trabajo ¡ªpublicado en Biochemical Journal, y liderado por Inmaculada Mart¨ªnez-Reyes con la colaboraci¨®n de Mar¨ªa S¨¢nchez-Arag¨®¡ª, AMPK y GCN2 son dos prote¨ªnas que responden ante situaciones de estr¨¦s y que ponen en marcha una serie de estrategias para asegurar la supervivencia de la c¨¦lula. Estas estrategias pasan fundamentalmente por impedir, mediante mecanismos diversos, la actividad del motor mitocondrial y favorecer otras v¨ªas del metabolismo que garantizan los productos que la c¨¦lula necesita para crecer de forma invasiva, es decir, de forma m¨¢s r¨¢pida.
¡°Comprender estos mecanismos en profundidad es de vital importancia para poder atacar m¨¢s eficientemente el c¨¢ncer¡±, se?alan los investigadores.
La huella bionerg¨¦tica del c¨¢ncer
El grupo de investigadores del CBMSO (centro mixto UAM ¨C CSIC) que firma el trabajo se ha dedicado en los ¨²ltimos a?os a esclarecer los mecanismos que propician la adquisici¨®n del metabolismo energ¨¦tico aberrante caracter¨ªstico de los tumores y que tienen como actor principal a la mitocondria.
El grupo de hecho es autor de una aproximaci¨®n que se denomina ¡°la huella bioenerg¨¦tica del tumor¡±. Gracias a esta aproximaci¨®n pudo cuantificar la reducci¨®n de la actividad energ¨¦tica de la mitocondria en c¨¢ncer de colon, mama y pulm¨®n, y poner de manifiesto que constituye una herramienta muy potente a la hora de valorar el pron¨®stico de la enfermedad as¨ª como de predecir la respuesta del tumor al tratamiento con quimioterapia.
La conclusi¨®n de estos estudios es que el c¨¢ncer no progresa si sus mitocondrias funcionan correctamente. O lo que es lo mismo, que la actividad energ¨¦tica de la mitocondria act¨²a como un supresor tumoral.
El papel de la mitocondria en la progresi¨®n tumoral
La mitocondria es un org¨¢nulo esencial en las c¨¦lulas. Se encarga de la producci¨®n de energ¨ªa necesaria para el desarrollo de las funciones de la c¨¦lula. Adem¨¢s, la mitocondria es esencial en la ejecuci¨®n de los programas que regulan la muerte celular, ya que producci¨®n de energ¨ªa y muerte celular son actividades que est¨¢n molecular y funcionalmente integradas. Por ello no es de extra?ar que alteraciones que afecten a la funci¨®n de la mitocondria est¨¦n relacionadas con la generaci¨®n y progresi¨®n de un gran n¨²mero de enfermedades entre las que se encuentran las neurodegenerativas, enfermedades complejas como la diabetes y el c¨¢ncer, as¨ª como diversas enfermedades catalogadas como raras.
El primero en describir sobre el papel de la mitocondria en c¨¢ncer fue Otto Warburg (1883-1970). Este propuso que la gran avidez de los tumores por la glucosa ¡ªque es la fuente de energ¨ªa que utilizan las c¨¦lulas tumorales¡ª se deb¨ªa fundamentalmente a una alteraci¨®n de la funci¨®n de la mitocondria. Dicho en el contexto actual, lo que el cient¨ªfico alem¨¢n intuy¨® es que la progresi¨®n del c¨¢ncer necesita reprimir las funciones bioenerg¨¦ticas y de ejecuci¨®n de muerte que desempe?a la mitocondria.
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