Maquinaria del tr¨¢fico celular

Al tiempo que usted lee este art¨ªculo, millones de terminales nerviosos liberan sustancias qu¨ªmicas que permiten a las neuronas comunicarse y que, en ¨²ltima instancia, le posibilitar¨¢n entender ¡ªo al menos eso esperamos¡ª lo que pretendemos contarle. Bernhard Katz (premio Nobel en 1974) revel¨® que un impulso nervioso aumenta la concentraci¨®n del ion calcio causando la liberaci¨®n del neurotransmisor almacenado en peque?os paquetes, las ves¨ªculas sin¨¢pticas. De manera similar se produce la liberaci¨®n al torrente sangu¨ªneo de hormonas, como la insulina en las c¨¦lulas pancre¨¢ticas, o de los mediadores inflamatorios en las c¨¦lulas del sistema inmune.

Este a?o, el Premio Nobel de Fisiolog¨ªa o Medicina ha reconocido los descubrimientos de la maquinaria molecular que hace que las sustancias que una c¨¦lula fabrica y almacena puedan liberarse de manera precisa y controlada, salvando la membrana celular que separa el interior celular del medio externo. Los galardonados han sido James E. Rothman (Universidad de Yale), Randy Scheckman (Universidad de Berkeley) y Thomas C. S¨¹dhof (Universidad de Stanford).

A principios de los a?os ochenta, Scheckman utiliz¨® un organismo unicelular, la levadura de la cerveza, para identificar genes clave codificadores de prote¨ªnas implicadas en el transporte intracelular. Las levaduras se parecen mucho a las c¨¦lulas de mam¨ªfero y su manipulaci¨®n gen¨¦tica es sencilla. En levaduras mutantes, Scheckman asoci¨® genes concretos con alteraciones espec¨ªficas del tr¨¢fico intracelular.

Rothman estudi¨® el transporte en las cisternas de un compartimento celular ¡ªel aparato de Golgi¡ª de donde purific¨® prote¨ªnas que ser¨ªan cruciales en los modelos de fusi¨®n vesicular, como NSF y SNAP. Vivek Malholtra, hoy en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona, estudi¨® con Rothman la prote¨ªna NSF.

Las maquinarias moleculares dentro de la c¨¦lula est¨¢n formadas por m¨²ltiples prote¨ªnas que interaccionan entre s¨ª como lo har¨ªa la maquinaria de un reloj. En 1993, Rothman, interesado en identificar las piezas de la maquinaria encargada de la fusi¨®n vesicular, utiliz¨®, en colaboraci¨®n con Richard Scheller (hoy en Genentech, EE UU), las prote¨ªnas NSF y SNAP como cebos para capturar bioqu¨ªmicamente otras que engranasen con ellas. As¨ª identific¨® tres prote¨ªnas de los terminales nerviosos previamente descritas por otros investigadores (sintaxina, SNAP25 y VAMP/sinaptobrevina), cuya asociaci¨®n denomin¨® posteriormente complejo SNARE, y propuso que este pod¨ªa constituir la maquinaria general para posibilitar la fusi¨®n de una ves¨ªcula con la membrana celular, igual que dos pompas de jab¨®n de funden cuando se tocan.

Es en el sistema nervioso donde esta maquinaria de relojer¨ªa ha de tener mayor precisi¨®n, pues la transmisi¨®n sin¨¢ptica acontece en mil¨¦simas de segundo. En 1985, S¨¹dhof inici¨® su carrera con el prop¨®sito ¡ªen gran parte cumplido¡ª de identificar todas las prote¨ªnas de una ves¨ªcula sin¨¢ptica y comprender c¨®mo estas inducen la liberaci¨®n de los neurotransmisores, utilizando una poderosa combinaci¨®n de gen¨¦tica y fisiolog¨ªa en ratones. Tanto de manera independiente, como en colaboraci¨®n con el bioqu¨ªmico Reinhard Jahn (Instituto Max-Planck, G?ttingen) y con el bi¨®logo estructural barcelon¨¦s Jos¨¦ Rizo (UT Southwestern, Dallas), S¨¹dhof identific¨® y defini¨® el papel de m¨²ltiples prote¨ªnas clave (incluidas las SNARE) en la fusi¨®n de las ves¨ªculas con la membrana celular. Una de estas prote¨ªnas es la sinaptotagmina, que S¨¹dhof demostr¨® ser el sensor de calcio necesario para la liberaci¨®n r¨¢pida de neurotransmisores. En esta demostraci¨®n, una de las aportaciones clave de S¨¹dhof, participaron dos espa?oles, uno de los autores de este art¨ªculo (RF-C) y Rizo. La b¨²squeda de este sensor de calcio era una pregunta de enorme inter¨¦s que permanec¨ªa abierta en la neurociencia desde hac¨ªa 50 a?os.

La insaciable curiosidad de S¨¹dhof le ha llevado a abrir nuevas fronteras en la biolog¨ªa de los terminales nerviosos que han dado lugar al descubrimiento en su laboratorio de otras prote¨ªnas, las neurexinas y las neuroliguinas, cuya disfunci¨®n est¨¢ implicada en trastornos cerebrales graves, como el autismo.

Las investigaciones premiadas este a?o son el paradigma de la investigaci¨®n b¨¢sica de excelencia, realizada para saciar la curiosidad humana, motor del progreso y esencial para avanzar en beneficio de la humanidad. En los tiempos que corren, es de esperar que noticias como esta estimulen el apoyo decidido a la investigaci¨®n b¨¢sica de calidad. La semana pasada, en la Universidad Internacional de Andaluc¨ªa en Baeza, al poco de recibir la noticia de la concesi¨®n del Premio Nobel, S¨¹dhof declaraba que el conocimiento profundo del cerebro es esencial para poder tratar con ¨¦xito sus enfermedades. No podemos estar m¨¢s de acuerdo con esa reflexi¨®n.

Rafael Fern¨¢ndez-Chac¨®n es investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (HUVR-CSIC-US) y profesor del Departamento de Fisiolog¨ªa M¨¦dica y Biof¨ªsica, Ciberned. Juan Lerma es el director del Instituto de Neurociencias de Alicante, CSIC-UMH.