El gran guerrero contra el sida es un clon

Uno de los avances m¨¢s prometedores en la lucha contra el sida se ha producido este mismo a?o: el aislamiento, a partir de personas infectadas con el VIH, de una serie de anticuerpos capaces de neutralizar no solo al virus que los indujo en el cuerpo del paciente, sino tambi¨¦n a la mayor¨ªa de las cepas virales que circulan por la poblaci¨®n humana. Dos trabajos publicados en Nature por cient¨ªficos de la Universidad de Harvard y los institutos nacionales de la salud, ambos en Estados Unidos, demuestran ahora que ciertas combinaciones de esos anticuerpos reducen de forma dr¨¢stica la carga viral en macacos infectados. Ambos grupos proponen ensayos cl¨ªnicos inmediatos en humanos.

Los anticuerpos de amplio espectro contra el sida parecen contradecir la maldici¨®n mil veces repetida y comprobada que lastra la investigaci¨®n sobre una posible vacuna desde hace d¨¦cadas: que la enorme variabilidad del VIH convierte cualquier respuesta inmunol¨®gica contra ¨¦l en flor de un d¨ªa, en un ¨¦xito siempre relativo por culpa de su fecha de caducidad. Pero la variabilidad de un virus, como tambi¨¦n se ha comprobado con la gripe, no es m¨¢s que una m¨¢scara, o una colecci¨®n de m¨¢scaras que confunden al sistema inmune para esconder la verdadera esencia del agente infeccioso: las cosas que son demasiado importantes como para cambiar con esa ligereza, los escurridizos talones de Aquiles del VIH.

Los trabajos encabezados por Dan Barouch, del centro Beth Israel Deaconess de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, y Malcolm Martin, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, uno de los institutos nacionales de la salud norteamericanos), en Bethesda, no utilizan directamente los anticuerpos obtenidos de la sangre de los pacientes; las personas que tienen la fortuna de desarrollar esos anticuerpos protectores son escasas, y su producci¨®n de sangre es tan escasa y valiosa como la de cualquier Homo sapiens. En vez de esto, los cient¨ªficos han utilizado anticuerpos monoclonales, uno de los grandes avances de la medicina contempor¨¢nea, que les vali¨® el Premio Nobel en 1984 a sus descubridores, C¨¦sar Milstein y Georges K?hler.

Cuando el virus del sida infecta el cuerpo se inicia una guerra darwiniana: no solo entre las variantes del virus y los gl¨®bulos blancos de la sangre (linfocitos), sino tambi¨¦n ¡ªo sobre todo¡ª entre unos gl¨®bulos blancos y otros, en un feroz proceso evolutivo donde la c¨¦lula que produce los anticuerpos m¨¢s afines por el virus obtiene la recompensa de una mayor tasa de propagaci¨®n. La tecnolog¨ªa de los monoclonales permite justamente clonar esos linfocitos: hacerlos inmortales y propagarlos cuanto haga falta, incluso a escalas industriales. Esto es lo que Barouch, Martin y los dem¨¢s han hecho con los raros y valiosos linfocitos de los pacientes privilegiados de sida, los que producen anticuerpos potentes y de amplio espectro contra el VIH.

La eficacia de estos anticuerpos monoclonales se comprob¨® primero en ratones humanizados (en los que la parte relevante de los genes del sistema inmune se han sustituido por su versi¨®n humana), y ahora han superado la ¨²ltima prueba antes de someterse a ensayos cl¨ªnicos en humanos. Las combinaciones adecuadas de los anticuerpos monoclonales neutralizantes y de amplio espectro han logrado reducir la carga viral hasta niveles indetectables en un ensayo con 18 macacos rhesus que padec¨ªan una infecci¨®n cr¨®nica con un virus muy similar al del sida humano: el SHIV, un h¨ªbrido del virus humano VIH y de su primo simiesco SIV, considerado por los investigadores el sistema modelo ¨®ptimo para preparar el salto a pacientes humanos.

El virus reaparece al tiempo, pero por la reducci¨®n en sangre de los monoclonales

En los ensayos con macacos, el virus desaparece r¨¢pidamente de la sangre y sigue muy bajo o incluso indetectable semanas o meses despu¨¦s. Y lo que parece a¨²n m¨¢s importante: cuando el virus vuelve a subir al cabo del tiempo, ello no se debe a que haya mutado a una forma resistente (como ocurre ahora con los f¨¢rmacos antivirales), sino a que los anticuerpos monoclonales se han reducido demasiado en la sangre; por tanto, basta reinyect¨¢rselos al mono para que el virus vuelva a bajar. Los laboratorios de Harvard y de los NIH en Bethesda proponen pasar a los ensayos cl¨ªnicos en humanos cuanto antes. Creen que sus anticuerpos monoclonales pueden marcar un salto cualitativo en la lucha contra el sida.

¡°Este tipo de estrategia terap¨¦utica basada en anticuerpos ya se hab¨ªa intentado, pero con unos anticuerpos menos potentes¡±, explica Jos¨¦ Alcam¨ª, jefe de la Unidad de Inmunopatolog¨ªa del Sida del Instituto Carlos III en Madrid, y conocedor de las investigaciones que publica ahora Nature. Alcam¨ª considera que la principal contribuci¨®n de los nuevos trabajos es haber demostrado el vigor de un anticuerpo muy concreto. ¡°El famoso PGT121¡±, como lo llama ¨¦l con toda familiaridad.

El PGT121 fue aislado hace pocos a?os de un paciente africano infectado de SHIV. No solo se caracteriza por su potencia antiviral y un espectro neutralizante muy amplio contra cepas muy diversas del virus humano, sino tambi¨¦n por un modo de acci¨®n muy peculiar. Mientras que la inmensa mayor¨ªa de sus colegas reconoce peque?os segmentos de prote¨ªna en el agente infeccioso, el PGT121 va dirigido contra un tipo completamente distinto de mol¨¦cula viral (un glicano). Algunos especialistas ven en ello una pista interesante para dise?ar los anticuerpos del futuro.

En cierto sentido, el PGT121 es un producto de la m¨¢s avanzada ingenier¨ªa molecular que conocen los cient¨ªficos terr¨¢queos: la practicada por el sistema inmune para bregar no ya con los virus y bacterias existentes, sino con cualquiera de los que puedan llegar a existir: con cualquiera de las mol¨¦culas invasoras concebibles. El mecanismo implica sofisticados sistemas de recombinaci¨®n gen¨¦tica, selecci¨®n clonal y mutaci¨®n som¨¢tica ¡ªcambios de letra en el ADN ocurridos durante la exposici¨®n a la enfermedad¡ª, y el cuerpo del paciente africano pas¨® por todos ellos antes de que los m¨¦dicos extrajeran el valioso PGT121 de su sangre.

Los investigadores urgen a realizar ensayos cl¨ªnicos en humanos

Pero, una vez que la naturaleza ha hecho eso una vez, los ingenieros gen¨¦ticos humanos pueden sacar partido de ello, y tambi¨¦n pueden hacer algo todav¨ªa mejor: aprender a emular el proceso. Los laboratorios de biolog¨ªa molecular ya han hecho grandes progresos con las t¨¦cnicas de evoluci¨®n artificial que imitan claves cada vez m¨¢s profundas de los engranajes de la naturaleza.

Pero entonces, ?estaba aquel paciente africano protegido contra el sida de forma natural? ¡°No¡±, responde Alcam¨ª, ¡°esa es una de las paradojas de todo este asunto; todos estos pacientes de los que se han obtenido los anticuerpos tienen la infecci¨®n cr¨®nica como cualquier otro paciente; el virus desarrolla mutaciones que le permiten escapar¡±.

En el caso de los nuevos experimentos con macacos, ese no es el caso. El virus, desde luego, acaba reapareciendo en la sangre a los 60 o 90 d¨ªas del tratamiento con los anticuerpos monoclonales, pero la raz¨®n no es que haya mutado a una forma resistente. La raz¨®n es, simplemente, que los anticuerpos han desaparecido de la sangre, y basta reinyectarlos para que el virus vuelva a reducirse a niveles indetectables. Pero el caso es que los pacientes humanos que inventaron esos anticuerpos no son tan afortunados.

?Por qu¨¦? Alcam¨ª apunta una posibilidad: los macacos de los experimentos fueron infectados en primer lugar con un virus clonal: una especie molecular ¨²nica obtenida de una cepa viral de laboratorio. Y las infecciones de la vida real se componen de virus m¨¢s diversos: a menudo familiares cercanos, pero variables de todos modos.