Cartuchos de c¨¦lulas, impresoras de ¨®rganos

Un paciente se dispone a someterse a un trasplante de coraz¨®n. Mientras se le intuba, se le monitoriza y el anestesista se prepara para sedar al enfermo, en un rinc¨®n del quir¨®fano, la bioimpresora 3D fabrica el ¨®rgano de remplazo que sustituir¨¢ al infartado. El zumbido de los cabezales del aparato en movimiento, cargado con cartuchos de cardiomiocitos y de otros tipos celulares, indica que el nuevo coraz¨®n a¨²n no est¨¢ listo. En unos minutos podr¨¢ comenzar la operaci¨®n.

Esta imagen forma parte del g¨¦nero de la ciencia ficci¨®n. Y, si alg¨²n lejano d¨ªa deja de serlo, los expertos creen que habr¨¢ que esperar no menos de tres d¨¦cadas. ¡°Yo lo situar¨ªa en la frontera de los pr¨®ximos 30 a?os¡±, afirma Jos¨¦ Becerra, del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red en Bioingenier¨ªa, Biomateriales y Nanomedicina. Pero, aunque sea a largo plazo, hay motivos para imaginar que la escena del quir¨®fano o una similar acabe siendo realidad por razones que van m¨¢s all¨¢ de la simple fe en el desarrollo cient¨ªfico. ¡°Lo m¨¢gico de todo esto es que se vislumbra [como una posibilidad de futuro] gracias al desarrollo que est¨¢n teniendo las impresoras 3D y la inform¨¢tica, unido a la aparici¨®n de nuevos materiales y los avances en el conocimiento biol¨®gico¡±, comenta este catedr¨¢tico e investigador del Laboratorio de Bioingenier¨ªa y Regeneraci¨®n Tisular de la Universidad de M¨¢laga.

El previsible impacto de la impresi¨®n 3D en la medicina es uno de los principales factores que invita a pensar que ser¨¢ posible crear ¨®rganos y tejidos a medida, compatibles con el receptor a partir de c¨¦lulas obtenidas del propio paciente. Una prueba de ello son los equipos capaces de fabricar tejido hep¨¢tico vivo, que ya son una realidad, como muestra el cat¨¢logo de la empresa estadounidense Organovo, una de las l¨ªderes del sector. Pero esto ser¨ªa empezar por el final en el campo de las aplicaciones m¨¦dicas de las impresoras 3D.

El empleo de esta tecnolog¨ªa, en sus usos m¨¢s sencillos, ya comienza a ofrecer resultados cl¨ªnicos, aunque b¨¢sicamente en el terreno experimental.

El inicio del uso de estas tecnolog¨ªa en la medicina se sit¨²a en el desarrollo de pr¨®tesis s¨®lidas (de titanio, materiales cer¨¢micos o pl¨¢sticos) destinadas fundamentalmente a sustituir la parte s¨®lida de los huesos en pacientes que han perdido masa ¨®sea fruto de una enfermedad o un accidente. En este campo es donde se introdujeron las primeras aplicaciones de las impresoras 3D en la medicina. El motivo fundamental era aprovechar una gran virtud que permite esta tecnolog¨ªa: poder dise?ar piezas a la medida del paciente al que iban destinadas, lo que representa una importante ventaja respecto a los procesos industriales convencionales que, a pesar de poder fabricar distintos tama?os y grosores en serie, dif¨ªcilmente podr¨ªan ajustarse al detalle a las condiciones del enfermo como s¨ª permite el modelado ad hoc que ofrecen estos sistemas de impresi¨®n de ¨²ltima generaci¨®n.

El reto, sin embargo, est¨¢ en ir m¨¢s all¨¢ y fabricar piezas que est¨¦n vivas. O, al menos, que sean capaces de integrarse en el cuerpo sin ser un agente extra?o. Que sean funcionales. Becerra trabaja para conseguir piezas de titanio que se ajusten a estas condiciones. ¡°El titanio es similar a la estructura dura del hueso. Ante un paciente que en un accidente ha perdido parte de la mand¨ªbula, con una impresora 3D se puede dise?ar y crear la parte de hueso que falta al mil¨ªmetro¡±, relata el investigador de la Universidad de M¨¢laga. Pero es un agente extra?o insertado en un medio vivo. Y no son extra?as la aparici¨®n de complicaciones. ¡°Un ejemplo ser¨ªa lo sucedido con el Rey, donde la pr¨®tesis de cadera no se ha integrado y se ha producido una infecci¨®n¡±, apunta. ¡°Estamos trabajando en mejorar la osteointegraci¨®n, nos encontramos en una fase experimental¡±, explica. Becerra se?ala que su l¨ªnea de investigaci¨®n consiste en elaborar piezas de titanio porosas. ¡°Ello facilitar¨ªa que se colonizaran por parte de las c¨¦lulas del tejido contiguo; siguiendo con el ejemplo de la mand¨ªbula, permitir¨ªa que la pieza a?adida se insertara de forma funcional, que se extendiera el tejido muscular, que crecieran vasos sangu¨ªneos, que ¨¦stos irrigaran la zona y se extendieran por este tejido... el objetivo de la ingenier¨ªa tisular es conseguir estructuras funcionales con capacidad biol¨®gica de integrarse en el cuerpo del receptor¡±.

El comienzo de esta tecnolog¨ªa ha sido la reproducci¨®n de pr¨®tesis s¨®lidas

Tejido hep¨¢tico impreso ha logrado generar distintas prote¨ªnas

Quiz¨¢s los huesos, por tener un componente mineral capaz de ser simulado por el titanio, materiales cer¨¢micos o pl¨¢sticos sea uno de los ¨®rganos m¨¢s sencillos de replicar. Aunque hay trabajos en direcciones similares en otros ¨®rganos, por ejemplo las orejas. Un equipo de la Universidad de Cornell (Nueva York) anunci¨® en febrero de este a?o un prototipo de pabell¨®n auditivo artificial partiendo de un dise?o elaborado con una impresora 3D. Los investigadores escanearon una oreja y la copiaron con uno de estos equipos, con el que hicieron un molde que rellenaron de col¨¢geno. Este es el soporte que emplearon para ser colonizado por c¨¦lulas de cart¨ªlago (c¨¦lulas condr¨®genas) obtenidas de vaca. Obviamente, en una potencial aplicaci¨®n cl¨ªnica, las c¨¦lulas empleadas ser¨ªan cultivos celulares del propio paciente al que le faltara la oreja. En el laboratorio, con los nutrientes adecuados, las c¨¦lulas de cart¨ªlago ir¨ªan sustituyendo paulatinamente al col¨¢geno del molde, hasta ser remplazado completamente y estar lista para que esta nueva oreja pudiera ser suturada al paciente y recubierta de piel. Esta t¨¦cnica, publicada en la revista Public Library of Science (PLOS) ONE estar¨ªa destinada a personas que, ya fuera por defectos cong¨¦nitos, enfermedad o accidente se hubieran lesionado la oreja. Los investigadores conf¨ªan en poder comenzar los ensayos en humanos en el a?o 2016.

La manipulaci¨®n de c¨¦lulas madre en laboratorio ha llegado m¨¢s lejos

Hay ejemplos del uso de biomateriales que ya han cruzado la frontera de la teor¨ªa para aterrizar en la cama de los pacientes. En mayo del a?o pasado, un grupo de investigadores de la Universidad de Michigan junto a m¨¦dicos del hospital infantil Akron de la misma localidad estadounidense publicaron en The New England Journal of Medicine un art¨ªculo en el que describ¨ªan c¨®mo hab¨ªan salvado la vida de un beb¨¦ gracias a una pieza de tr¨¢quea biocompatible fabricada por una impresora 3D. El peque?o, de dos meses, sufr¨ªa un problema respiratorio que le provocaba insuficiencia cardiaca. Padec¨ªa una enfermedad (traqueobroncomalacia) que se caracteriza por la debilidad de la tr¨¢quea y facilita su oclusi¨®n, lo que implica que el aire no pueda entrar en los pulmones. Para combatirla, los investigadores dise?aron un peque?o tubo r¨ªgido que reproduc¨ªa el segmento de la tr¨¢quea lesionado, que copiaron a partir de una imagen tomogr¨¢fica de la v¨ªa respiratoria del ni?o. El material empleado en este caso fue la policrapolactona, un pol¨ªmero que el cuerpo biodegrada en tres a?os, el tiempo que necesita la tr¨¢quea del peque?o para crecer, madurar y mantenerse abierta por s¨ª misma.

Habr¨¢ que esperar al menos de 30 a?os para crear ¨®rganos, seg¨²n un experto

En todos estos casos se han dise?ado objetos con material biol¨®gico (como el pol¨ªmero de la tr¨¢quea) o capaces de integrarlo (como pretende Becerra). Pero el final del camino est¨¢ en la aspiraci¨®n de elaborar con bioimpresoras ¨®rganos complejos completos, con la dificultad que supone integrar los distintos tipos de c¨¦lulas que los forman, lograr que todas ellas se interrelacionen, que cumplan con sus funciones y que se logre una estructura tridimensional s¨®lida estable capaz de desempe?ar la tarea del ¨®rgano que va a sustituir. Todo ello usando cartuchos de c¨¦lulas vivas obtenidas de cultivos en el laboratorio. El esquema b¨¢sico de estos equipos ser¨ªa el de un aparato que emplea dos tipos de cabezales. Uno est¨¢ encargado de inyectar las c¨¦lulas humanas. El otro, de depositar los geles que sirven de matriz o de soporte de las c¨¦lulas; y que permite ensamblar capas una encima de otra as¨ª como dar forma tridimensional al ¨®rgano. Todo ello con la precisi¨®n que permite el l¨¢ser.

Anthony Atala es el director del Wake Forest Institute For Regenerative Medicine de Winston-Salem (Carolina del Norte, EE UU). Es conocido por ser uno de los mayores convencidos de las ventajas que puede reportar en el futuro el desarrollo de ¨®rganos mediante impresoras 3D. Atala ha descrito en alguna ocasi¨®n que el camino que lleva a la elaboraci¨®n de ri?ones o h¨ªgados en estos equipos ha de pasar necesariamente por cuatro fases de dificultad creciente. La primera consiste en ser capaces de imprimir c¨¦lulas y que se unan formando estructuras laminares, como puede ser la piel. El paso siguiente ser¨¢ lograr formas tubulares en las que se empleen al menos dos tipos celulares distintos. M¨¢s adelante, se tratar¨ªa de conseguir ¨®rganos con forma hueca, como por ejemplo el est¨®mago o la vejiga; para finalmente ser capaces de fabricar un ri?¨®n, un coraz¨®n o un h¨ªgado, es decir, estructuras s¨®lidas integradas por distintas modalidades de c¨¦lulas y de caracter¨ªsticas complejas (el coraz¨®n, por ejemplo, adem¨¢s de tener c¨¦lulas capaces de contraerse de forma r¨ªtmica, tiene v¨¢lvulas de un material distinto a los cardiomiocitos)

Existen distintos trabajos que han conseguido alcanzar de forma experimental algunas de estas etapas, aunque sea parcialmente. Investigadores de la escuela de medicina de Hannover han logrado imprimir c¨¦lulas de piel. El propio Atala muestra en alguna de sus presentaciones en p¨²blico un pseudori?¨®n fabricado por uno de estos equipos. Se trata de una estructura con forma ovalada, de aspecto gelatinoso y ros¨¢ceo, unos prototipos que est¨¢n lejos a¨²n de ser funcionales y de tener uso cl¨ªnico, pero muy efectistas. Aunque probablemente los desarrollos m¨¢s complejos obtenidos, y, desde luego, comercializados, son los realizados por la empresa Organovo. Como muestran en su p¨¢gina web, esta firma estadounidense ha desarrollado impresoras 3D capaces de crear tejido hep¨¢tico. El pasado mes de abril, la compa?¨ªa anunci¨® que hab¨ªa conseguido recrear con uno de sus equipos peque?as muestras de min¨²sculos minih¨ªgados iban m¨¢s all¨¢ de los cultivos en dos dimensiones convencionales. Alcanzaba las 500 micras (0,5 mil¨ªmetros) de espesor, lo que equivale a unas 20 capas de c¨¦lulas superpuestas unas encima de otras.

Uno de los aspectos m¨¢s relevantes del trabajo es que se combinaron distintos tipos celulares: hepatocitos, c¨¦lulas estrelladas del h¨ªgado y de las paredes de los vasos sangu¨ªneos. Y que el tejido impreso mostr¨® la capacidad de ejecutar algunas de las funciones hep¨¢ticas, como por ejemplo la producci¨®n de prote¨ªnas como la alb¨²mina o la transferrina. Adem¨¢s, a un ritmo superior que en los cultivos en laboratorio convencionales.

Adem¨¢s, present¨® cierta capacidad de desarrollar una microred de vasos sangu¨ªneos. Este es un aspecto clave en esta tecnolog¨ªa, ya que a medida que se consigan ¨®rganos m¨¢s grandes, se ha de ser capaz de nutrir todas las c¨¦lulas del tejido fabricado, para lo que se necesita manejar las claves de la angiog¨¦nesis (la creaci¨®n de vasos) y poder de esta forma llevar el riego sangu¨ªneo a todos los rincones del nuevo ¨®rgano. En t¨¦rminos generales, ¨¦sta es una cuesti¨®n que no se ha resuelto. ¡°En laboratorio se ha logrado algo, pero [la vascularizaci¨®n de tejidos] no se ha conseguido¡±, comenta Becerra.

El prop¨®sito de la creaci¨®n de tejidos y ¨®rganos de repuesto que persigue la medicina regenerativa se est¨¢ persiguiendo desde otros frentes. Existen avances ilusionantes obtenidos gracias a la manipulaci¨®n de c¨¦lulas madre sin la necesidad de recurrir a las impresoras 3D. Por ejemplo en el caso del trasplante de tr¨¢quea, existen distintas experiencias. En algunos casos usando ¨®rganos de donante que se han vaciado de todas las c¨¦lulas inmunol¨®gicamente activas para, posteriormente, repoblar la matriz tubular resultante con las c¨¦lulas de la paciente. Esta misma t¨¦cnica se ha empleado con tubos de estructuras pl¨¢sticas porosas ¡ªalgo similar a lo que pretende Becerra con el titanio¡ª tambi¨¦n con ¨¦xito.

Pero quiz¨¢s el trabajo m¨¢s destacado con c¨¦lulas madre en esta parcela son los microh¨ªgados creados en el laboratorio por parte del investigador japon¨¦s Takanori Takebe. A partir de un cultivo de simples c¨¦lulas de la piel reprogramadas (las famosas IPS o de pluripotencia inducida) junto con otros dos tipos celulares (la vena del cord¨®n umbilical y c¨¦lulas madre mesenquimales) consiguieron unas estructuras hep¨¢ticas de cuatro mil¨ªmetros ¡ªm¨¢s grandes de las fabricadas por las impresoras de Organovo¡ª y con mayor grado de riego sangu¨ªneo.

Los defensores de las impresoras 3D sostienen que probablemente esta tecnolog¨ªa permita mayor rapidez en la creaci¨®n del ¨®rgano y ofrezca mayor precisi¨®n en el ensamblaje celular. Lo cierto es que los dos caminos permitir¨ªan elaborar tejidos compatibles con los receptores y acabar con la escasez de ¨®rganos para trasplante que existe en la actualidad. Hay otro punto en com¨²n. En ambos casos tendr¨¢n que pasar d¨¦cadas antes de que lleguen a ser una realidad, si finalmente llegan a convertirse en una opci¨®n terap¨¦utica real.