Un embri¨®n generoso

Las primeras c¨¦lulas madre descubiertas, y todav¨ªa las ¨®ptimas para muchas aplicaciones, requieren la destrucci¨®n de un embri¨®n humano. Esta es la raz¨®n de la fuerte oposici¨®n ¨¦tica y religiosa que han suscitado estas c¨¦lulas durante los ¨²ltimos 15 a?os, y tambi¨¦n de que siga siendo ilegal obtenerlas en pa¨ªses como Estados Unidos, o al menos en sus institutos p¨²blicos. Cient¨ªficos del Instituto Karolinska de Estocolmo han logrado un avance que barre de un plumazo todos esos problemas: utilizan una sola c¨¦lula de las ocho de un embri¨®n temprano para derivar los cultivos de c¨¦lulas madre; y el embri¨®n no se destruye, porque las otras siete c¨¦lulas bastan para que sea viable, e incluso (en teor¨ªa) para que fuera implantado en una mujer si as¨ª se deseara.

La t¨¦cnica es simple y eficaz, y devuelve las c¨¦lulas madre embrionarias al primer plano de la investigaci¨®n biom¨¦dica, tras cinco a?os en que su principal alternativa ¡ªlas c¨¦lulas madre iPS, que se obtienen retrasando el reloj de simples c¨¦lulas de la piel¡ª parec¨ªan tomar la delantera. Los cient¨ªficos suecos proponen hacer bancos de c¨¦lulas madre embrionarias para cubrir las futuras necesidades de compatibilidad inmunol¨®gica con los pacientes. El m¨¦todo se public¨® este lunes en Nature Communications.

En EE UU es ilegal obtener estas c¨¦lulas en centros p¨²blicos

La idea de utilizar una de las c¨¦lulas de un embri¨®n de ocho no es enteramente nueva. Robert Lanza, uno de los l¨ªderes mundiales de la clonaci¨®n humana, ya la plante¨® en 2006, y hubo otros intentos posteriores, pero ninguno de ellos tuvo continuidad. Lo que han logrado los investigadores de Estocolmo es una serie de avances metodol¨®gicos que han convertido esa idea en una t¨¦cnica no solo viable, sino tambi¨¦n altamente eficaz. El avance se basa en la utilizaci¨®n de dos mol¨¦culas (laminina y cadherina) que normalmente tienen un papel esencial en la adherencia de las c¨¦lulas a sus sustratos fisiol¨®gicos. Aqu¨ª se aprovechan esas propiedades para afianzarlas al medio de cultivo en el laboratorio.

Las c¨¦lulas madre embrionarias se vienen obteniendo de embriones sobrantes de los tratamientos de fecundaci¨®n in vitro, que en algunos pa¨ªses, entre ellos Espa?a, pueden ser donados por los padres para objetivos de investigaci¨®n. Los embriones, en la fase de blastocisto (de unas dos semanas de desarrollo y antes de su implantaci¨®n en un ¨²tero), resultan destruidos en el proceso de extracci¨®n de las c¨¦lulas. Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) norteamericanos, que son la mayor maquinaria de investigaci¨®n biom¨¦dica del mundo, tienen vetados los fondos p¨²blicos para esas tecnolog¨ªas, aunque pueden usar l¨ªneas celulares ya establecidas en ciertas condiciones.

Kart Tryggvason y sus colegas del Instituto Karolinska de Estocolmo y la Facultad de Medicina Duke-NUS de Singapur se han inspirado en un m¨¦todo que lleva unos a?os en uso para un prop¨®sito completamente distinto: el diagn¨®stico preimplantacional. Cuando una pareja es portadora de enfermedades hereditarias, los cient¨ªficos dejan a varios embriones desarrollarse hasta que tienen ocho c¨¦lulas, extraen una para el an¨¢lisis gen¨¦tico y, si est¨¢ libre de taras hereditarias, utilizan el embri¨®n correspondiente (esto es, las siete c¨¦lulas restantes) para implantarlo en la mujer. En el nuevo m¨¦todo sueco, la c¨¦lula extra¨ªda se usa para establecer una l¨ªnea de c¨¦lulas madre embrionarias, y las otras siete hacen lo mismo que antes: regenerar el embri¨®n completo y viable.

Los resultados suponen un est¨ªmulo a las c¨¦lulas madre embrionarias frente a sus principales competidoras, las c¨¦lulas iPS, que fueron desarrolladas en la d¨¦cada pasada como una alternativa ¡°¨¦tica¡± a la destrucci¨®n de embriones y hace dos a?os le valieron el premio Nobel a su inventor, el japon¨¦s Shinya Yamanaka.

¡°Pienso que las iPS son de inter¨¦s para ensayar f¨¢rmacos¡±, dice Tryggvason

¡°Pienso¡±, dice a EL PA?S Tryggvason, el l¨ªder del equipo del Instituto Karolinska, ¡°que las c¨¦lulas iPS son de un gran inter¨¦s para estudiar los mecanismos de la enfermedad y como modelos para probar nuevos f¨¢rmacos, siempre que hayan sido derivadas de pacientes con dolencias gen¨¦ticas; pero muchos cient¨ªficos, entre los que me incluyo, somos esc¨¦pticos sobre su uso para la terapia celular (para implantarlas a pacientes), ya que est¨¢n modificadas gen¨¦ticamente¡±.

La generaci¨®n de c¨¦lulas madre iPS a partir de simples c¨¦lulas de la piel de un paciente implica, seg¨²n las tecnolog¨ªas actuales, introducirles tres o cuatro genes reguladores ¡ªgenes que regulan a otros genes¡ª, que son los que retrasan el reloj de las c¨¦lulas adultas del paciente para devolverlas a su estado ancestral de c¨¦lulas madre. Ello implica el uso de virus y otros factores que complican su aplicaci¨®n cl¨ªnica. ¡°Ser¨¢ m¨¢s f¨¢cil que las autoridades reguladoras acepten este m¨¦todo de obtenci¨®n de c¨¦lulas madre embrionarias¡±, opina Tryggvason.

Otro asunto esencial para el futuro uso cl¨ªnico de la terapia celular es el de la compatibilidad del material implantado con el genoma del paciente, para evitar el rechazo inmunol¨®gico que puede arruinar cualquier trasplante. Con las c¨¦lulas iPS, este problema quedar¨ªa resuelto de manera autom¨¢tica ¡ªpues se habr¨ªan obtenido de c¨¦lulas del propio paciente y por tanto su genoma ser¨ªa id¨¦ntico¡ª, pero no as¨ª con las c¨¦lulas madre embrionarias derivadas de material sobrante de las fecundaciones in vitro.

Los investigadores se han basado en las t¨¦cnicas de preimplantaci¨®n

La idea del equipo de Estocolmo es construir un banco de l¨ªneas celulares embrionarias que cubra razonablemente la variabilidad humana en la compatibilidad gen¨¦tica. Pero ?c¨®mo de grande tendr¨ªa que ser ese banco? ¡°Es probable¡±, responde Tryggvason, ¡°que unas 150 o 200 l¨ªneas celulares que representen diferentes ant¨ªgenos tisulares (las mol¨¦culas en la superficie de las c¨¦lulas que interact¨²an con el sistema inmune del receptor) sean suficientes para cubrir a la mayor parte de la poblaci¨®n humana; no sabemos el n¨²mero exacto de l¨ªneas que necesitamos, pero ser¨ªa relativamente f¨¢cil generar l¨ªneas adicionales si esas no fueran suficientes¡±.

El investigador de Estocolmo a?ade: ¡°Si construimos un banco celular donde est¨¦n representados pr¨¢cticamente todos los tipos de ant¨ªgenos, entonces cualquier paciente podr¨¢ en principio conseguir material para las terapias celulares que necesite hecho a partir de la l¨ªnea particular que case con sus caracter¨ªsticas inmunol¨®gicas¡±.

La clave de la t¨¦cnica de Estocolmo son dos prote¨ªnas humanas que normalmente est¨¢n presentes en los nichos de c¨¦lulas madre, los lugares fisiol¨®gicos que sostienen la renovaci¨®n de esas c¨¦lulas inmaduras en el cuerpo. Se llaman laminina LN-521 y E-cadherina, y ambas cumplen funciones naturales cruciales para la organizaci¨®n en el espacio de las c¨¦lulas humanas. Los cient¨ªficos han demostrado que la combinaci¨®n de estas dos prote¨ªnas en la matriz del cultivo logra una alta tasa de propagaci¨®n clonal de la ¨²nica c¨¦lula originalmente extra¨ªda del embri¨®n. No es preciso utilizar c¨¦lulas de otras especies para sostener esa proliferaci¨®n, como era el caso con las metodolog¨ªas anteriores. Este es un aspecto muy importante para su uso en la pr¨¢ctica cl¨ªnica, pues esos otros materiales conducen frecuentemente a contaminaciones nefastas.

Las l¨ªneas establecidas de c¨¦lulas madre en cultivo pueden sufrir mutaciones y cambios gen¨®micos ¡ªcomo alteraciones en el n¨²mero de cromosomas¡ª que las hacen indeseables para su aplicaci¨®n cl¨ªnica. Otra ventaja de los m¨¦todos desarrollados en Estocolmo es que reducen dr¨¢sticamente esa inestabilidad gen¨¦tica. El riesgo de alteraciones cancerosas es uno de los principales problemas que hay que resolver antes de que las c¨¦lulas madre alcancen aplicaciones en pacientes. Los cient¨ªficos esperan seguir mejorando las condiciones de cultivo hasta reducir al m¨ªnimo esos riesgos. Ser¨¢n trabajos sin mucho brillo conceptual, pero fundamentales para el futuro pr¨®ximo de la medicina regenerativa.

Avanzando en paralelo

Si algo demuestra la no muy larga historia de las c¨¦lulas madre, o de la incipiente medicina regenerativa, es la conveniencia de mantener una mente abierta y desarrollar en paralelo las varias estrategias prometedoras que han ido surgiendo en los laboratorios de medio mundo. La mayor¨ªa de los cient¨ªficos es muy consciente de la necesidad de esos avances en paralelo. La invenci¨®n de las c¨¦lulas madre iPS, por ejemplo, nunca ha supuesto un argumento para abandonar la investigaci¨®n con material embrionario. De hecho, incluso los grupos de investigaci¨®n asociados al premio Nobel Shinya Yamanaka ¡ªel descubridor de las iPS¡ª han estado los ¨²ltimos cinco a?os trabajando en paralelo con esas c¨¦lulas y con las derivadas de embriones. Cada nuevo trabajo no hace sino resaltar lo acertado de esa estrategia.

Nadie duda de que las c¨¦lulas iPS, o alg¨²n sistema similar que se desarrolle en el futuro, ser¨¢ alg¨²n d¨ªa la metodolog¨ªa ideal en la pr¨¢ctica cl¨ªnica. Poder reparar el coraz¨®n, el cerebro o el h¨ªgado de un paciente partiendo de unas cuantas c¨¦lulas de su piel o su cabello ser¨ªa el sue?o de cualquier investigador del sector, y seguramente tambi¨¦n de cualquier paciente. Pero, mientras llega ese futuro perfecto, es probable que las primeras aplicaciones que veamos en los pr¨®ximos a?os est¨¦n basadas en las c¨¦lulas madre embrionarias. Y una terapia eficaz tambi¨¦n har¨¢ mucho para despejar los reparos ¨¦ticos.