El gen mutado que protege el coraz¨®n

De forma independiente y por caminos distintos, dos grupos de investigadores ¨Cuno estadounidense, otro dan¨¦s- han rastreado el ADN de miles de pacientes hasta dar con el gen APOC3 y llegar a una misma conclusi¨®n: las mutaciones en este gen protegen el coraz¨®n y las arterias. Las alteraciones detectadas no solo reducen significativamente los niveles de triglic¨¦ridos ¨Cun tipo de grasa que circula por la sangre cuyo exceso se asocia a lesiones vasculares-, sino que disminuyen el riesgo de sufrir lesiones coronarias (infartos, ictus) hasta en un 40%, como publican en el New England Journal of Medicine.

En las sociedades occidentales, estas enfermedades son la principal causa de muerte, en buena medida, por la mala alimentaci¨®n y el estilo de vida. En Espa?a, el 30% de los fallecimientos se deben a procesos cardiovasculares, por encima de la suma de los tumores. Buena parte de la responsabilidad es del colesterol malo (LDL, lipoprote¨ªnas de baja densidad), al adherirse a las paredes de las arterias, endurecerlas y estrecharlas. Aunque existe una familia de f¨¢rmacos, las estatinas, que se ha mostrado eficaz a la hora de combatir estas grasas.

Sin embargo, frente a los triglic¨¦ridos ¨Cotro de los agentes causantes de arterioesclerosis-, los f¨¢rmacos existentes (fibratos, niacina, ¨¢cidos grasos omega 3) no han alcanzado el mismo nivel de resultados. Solo ayudan moderadamente a reducir los niveles en sangre y no aportan beneficios sensibles en cuanto a paliar el riesgo cardiovascular. Por ello, estos dos trabajos han despertado el inter¨¦s entre los investigadores y m¨¦dicos que velan por la buena salud de las arterias.

¡°Son unos estudios muy buenos, importantes¡±, explica Fernando Civeira, presidente hasta hace un mes de la Sociedad Espa?ola de Arteriosclerosis. ¡°Puede se?alarnos el camino de futuras dianas terap¨¦uticas de las que estamos hu¨¦rfanos¡±, a?ade, "Eso es lo m¨¢s relevante, la detecci¨®n de posibles dianas", coincide Luis Masana, catedr¨¢tico de Medicina de la Universidad Rovira i Virgili (Tarragona) e investigador de la Unidad de Investigaci¨®n de L¨ªpidos y Arteriosclerosis del centro educativo. ¡°Pero estamos hablando de un plazo largo¡±, apunta Civeira.

El gen APOC3 es especialmente activo en el h¨ªgado, donde produce una prote¨ªna (la apolipoprote¨ªna C3) que transporta los triglic¨¦ridos a trav¨¦s de la corriente sangu¨ªnea hasta su destino. Al llegar a los tejidos, estos l¨ªpidos se degradan y se transforman en ¨¢cidos grasos, es decir, en energ¨ªa. Este proceso es posible gracias a una enzima. El problema es que la apolipoprote¨ªna anula la actividad enzim¨¢tica, por lo que, si abunda, los triglic¨¦ridos no se metabolizan, se acumulan en la sangre y lesionan las arterias.

El trabajo de los cient¨ªficos de la Universidad de Pensilvania y del Hospital General de Massachusetts analiz¨® los exomas (la parte m¨¢s activa del genoma, la que fabrica prote¨ªnas) de 4.000 personas en busca de mutaciones que se pudieran asociar con los niveles de triglic¨¦ridos en la sangre. Tras un complejo proceso de selecci¨®n y descarte, los investigadores advirtieron que cuatro mutaciones diferentes en el APOC3 no solo compromet¨ªan la fabricaci¨®n de la prote¨ªna, sino que se relacionaban con una ca¨ªda del 40% de la tasa de triglic¨¦ridos. Mientras la presencia habitual ronda los 150 miligramos por decilitro, entre estas personas la cifra bajaba hasta los 85. La mutaci¨®n les ayudaba a tener poca apolipoprote¨ªna C3.

Una de las mutaciones es especialmente frecuente entre la comunidad amish de Lancaster (Pensilvania), como detect¨® un estudio previo en 2008. Uno de cada 20 de estos granjeros anabaptistas cuenta con la protecci¨®n natural que confiere esta alteraci¨®n gen¨¦tica frente al exceso de consumo de grasas. En la poblaci¨®n occidental el grupo beneficiados por la mutaci¨®n es m¨¢s reducido, ¡°est¨¢ en torno a 1 por cada 150¡±, apunta Civeira, responsable de la unidad cl¨ªnica y de investigaci¨®n en l¨ªpidos y arteriosclerosis del hospital Miguel Servet de Zaragoza

Una vez comprobado que cambios en las bases (las letras que componen el alfabeto gen¨¦tico accttgga¡­) del gen APOC3 se traducen en un menor nivel de triglic¨¦ridos quedaba por determinar si, adem¨¢s, estas personas eran menos sensibles a desarrollar enfermedades cardiovasculares. A partir de 110.000 muestras de pacientes, los investigadores estadounidenses analizaron los perfiles gen¨¦ticos y compararon aquellos que ten¨ªan las mutaciones identificadas con sus historiales cl¨ªnicos. El resultado fue que la alteraci¨®n gen¨¦tica se asociaba a una ca¨ªda del 40% de la posibilidad de tener un infarto, ictus, isquemia cr¨®nica y el resto de lesiones coronarias.

En Europa, los beneficiados por la mutaci¨®n frente a los triglic¨¦ridos son aproximadamente uno por cada 150 personas?

Investigadores de la Universidad de Copenhague llegaron a una conclusi¨®n similar tras analizar las mutaciones en dos de los an¨¢lisis poblacionales m¨¢s extensos del mundo (el Estudio del Coraz¨®n de la Ciudad de Copenhague y el Estudio General de la Poblaci¨®n de Copenhague) que han seguido a 75.725 personas a lo largo de 35 a?os. La reducci¨®n del riesgo de arteriosclerosis observada en este caso es pr¨¢cticamente la misma: del 41%.

Este es el aspecto que m¨¢s destaca Civeira del trabajo: evidenciar que la reducci¨®n de los niveles de la apolipoprote¨ªna C-3 en sangre se traduce en una mejora de la salud del paciente, lo que no sucede con los medicamentos que se usan hasta ahora para tratar el exceso de triglic¨¦ridos. Alex Reiner, uno de los firmantes del trabajo estadounidense insiste en esta idea: ¡°A partir de nuestros hallazgos, podemos predecir que si bajamos los triglic¨¦ridos mediante la inhibici¨®n del gen APOC3 habr¨¢ una reducci¨®n del riesgo de patolog¨ªa coronaria¡±.

El reto consiste ahora en conseguir replicar los efectos protectores naturales que tiene la mutaci¨®n a trav¨¦s de un f¨¢rmaco. Una posible estrategia podr¨ªa consistir en bloquear en la sangre a las prote¨ªnas que produce el gen APOC3 de forma que no se unan a las enzimas e impidan que desempe?en su funci¨®n de degradar los triglic¨¦ridos. De momento, ya hay ensayos cl¨ªnicos en fases iniciales relacionados con la apolipoprote¨ªna C-3, ya que los laboratorios hac¨ªa tiempo que hab¨ªan puesto los ojos en este gen, a pesar de que las evidencias de los efectos que tienen las mutaciones sobre el riesgo de infarto no se conoc¨ªan. Habr¨¢ que esperar a?os hasta que lleguen a las farmacias f¨¢rmacos de este tipo, en el caso de que superen todas las etapas de desarrollo.?