Del laboratorio al paciente: el reto de la medicina de precisi¨®n

La medicina de precisi¨®n ha conseguido que cada vez estemos m¨¢s cerca del viejo sue?o de la medicina a la carta, es decir, aquella en la que cada paciente recibe un tratamiento individualizado y espec¨ªfico para su enfermedad. Este paso ha sido posible gracias a los avances en el conocimiento de la biolog¨ªa de las enfermedades, que han permitido entender qu¨¦ es lo que est¨¢ fallando a nivel molecular y dise?ar f¨¢rmacos dirigidos a esa alteraci¨®n.

¡°El mejor ejemplo de medicina de precisi¨®n lo encontramos en la oncolog¨ªa¡±, asegura el doctor Federico Rojo, jefe del servicio de Anatom¨ªa Patol¨®gica de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz (Madrid). ¡°Si en un primer momento lleg¨¢bamos al diagn¨®stico de un c¨¢ncer a trav¨¦s de la observaci¨®n en el microscopio, desde hace m¨¢s de 20 a?os estamos trabajando para identificar biomarcadores, es decir, las alteraciones gen¨¦ticas y gen¨®micas de los tumores que van a permitir tomar una decisi¨®n de tratamiento¡±.

Es la b¨²squeda de apellidos. Hablamos de c¨¢ncer, pero hoy sabemos que bajo ese nombre hay cientos de enfermedades diferentes, de grupos y subgrupos, con un abordaje terap¨¦utico muy diferente en unos y otros. Mama, pulm¨®n, colon o h¨ªgado solo definen la zona del cuerpo en la que ha hecho su aparici¨®n el c¨¢ncer; despu¨¦s, cada uno de estos tumores ¡°tiene apellidos, y la idea es ir buscando cuantos m¨¢s apellidos mejor, porque es el camino para individualizar las opciones de tratamiento¡±, aclara el doctor Rojo.

El camino a la oncolog¨ªa de precisi¨®n

La oncolog¨ªa es una de las especialidades m¨¦dicas que m¨¢s ha cambiado desde que irrumpi¨® la medicina de precisi¨®n, que ha revolucionado el abordaje del c¨¢ncer y ha posibilitado nuevos tratamientos. As¨ª ha sido la evoluci¨®n:

Oncolog¨ªa cl¨ªnica?

• Hasta hace unos a?os, el manejo del paciente con c¨¢ncer se basaba en una definici¨®n o diagn¨®stico gen¨¦rico del tumor. A todos los pacientes diagnosticados de c¨¢ncer se les trataba de la misma forma, con un enfoque exclusivamente cl¨ªnico.
• Se dispon¨ªan de pocas opciones terap¨¦uticas para su tratamiento: cirug¨ªa, radioterapia y quimioterapia no espec¨ªfica.

Un tratamiento cl¨ªnico para todos los tipos de enfermedad

Oncolog¨ªa basada en patolog¨ªas

• Posteriormente, se profundiz¨® en el conocimiento de las caracter¨ªsticas morfol¨®gicas de los tumores, lo que permiti¨® definir clasificaciones generales, de grupos de enfermedades con atributos comunes a partir del estudio patol¨®gico de las biopsias.
• Estas clasificaciones o agrupaciones permit¨ªan seleccionar tratamientos m¨¢s efectivos, proponer combinaciones de terapias (quimioterapia y radioterapia) y definir protocolos para homogeneizar c¨®mo manejar a los pacientes con cancer.

Combinaciones de tratamientos por tipo de enfermedad

Oncolog¨ªa molecular o de precisi¨®n

• Actualmente, el conocimiento de la biolog¨ªa de los tumores abre la oportunidad para individualizar los tratamientos a partir de la identificaci¨®n de las alteraciones moleculares de las c¨¦lulas cancerosas que impulsan su desarrollo y progresi¨®n.
• Se pueden utilizar terapias dirigidas contra dichas alteraciones. Es la oncolog¨ªa molecular o de precisi¨®n.

Tratamiento individualizado

Fuente: Doctor Federico Rojo, jefe de Servicio de Anatom¨ªa Patol¨®gica de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz

La oncolog¨ªa de precisi¨®n

A la hora de implementar esta oncolog¨ªa de precisi¨®n, uno de los objetivos es ¡°conseguir que ning¨²n paciente deje de recibir un tratamiento que le beneficia¡±, explica el doctor C¨¦sar A. Rodr¨ªguez, jefe del servicio de Oncolog¨ªa M¨¦dica del Hospital Universitario de Salamanca y presidente de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM). ¡°En el caso del pulm¨®n, por ejemplo, se han encontrado tumores que tienen terapias diana, es decir, tratamientos espec¨ªficos para alteraciones concretas. Si somos capaces de encontrar una de esas alteraciones en un paciente con c¨¢ncer de pulm¨®n, podremos cambiar su pron¨®stico¡±.

Se busca la eficacia, pero tambi¨¦n evitar tratamientos innecesarios. El caso del c¨¢ncer de mama es un buen ejemplo de ello. En los ¨²ltimos a?os hemos ido viendo c¨®mo muchas mujeres con esta enfermedad no han llegado a recibir quimioterapia. ¡°Antes se les daba a muchas pacientes que realmente no la necesitaban¡±, corrobora el doctor Rodr¨ªguez. ¡°Ahora, gracias a los perfiles gen¨¦ticos y otros biomarcadores, sabemos que una buena parte de los tumores de mama no se van a beneficiar de la quimioterapia, por lo que se reserva para aquellos casos en los que sabemos que aporta un beneficio¡±, explica.

Los biomarcadores, la herramienta de la oncolog¨ªa de precisi¨®n

Qu¨¦ es un biomarcador

En oncolog¨ªa, un biomarcador es una caracter¨ªstica biol¨®gica que se puede medir objetivamente.

Proporciona informaci¨®n de la evoluci¨®n de la enfermedad (pron¨®stico) o de la probabilidad de respuesta a un tratamiento (predicci¨®n de respuesta).

Se basan en el estudio de prote¨ªnas, de genes, de mutaciones gen¨¦ticas, de expresi¨®n de genes, cambios epigen¨¦ticos, metabolitos, c¨¦lulas tumorales circulantes, ADN tumoral circulante...

Se pueden detectar en muestras de tejido tumoral (biopsias), sangre, orina u otros fluidos corporales.

Para qu¨¦ sirven

Para personalizar el tratamiento del c¨¢ncer

Lo cual mejora la precisi¨®n del diagn¨®stico, el pron¨®stico y la selecci¨®n del tratamiento?

Lo que incide en la eficacia de las terapias y el aumento de la calidad de vida de los pacientes con c¨¢ncer

Tipos de biomarcadores

De diagn¨®stico Ayudan a definir el diagn¨®stico al distinguir entre diferentes tipos de c¨¢ncer o subtipos de una misma enfermedad.

De pron¨®stico Ayudan a predecir el curso probable de la enfermedad, incluyendo la probabilidad de recurrencia, la velocidad de crecimiento del tumor y la probabilidad de supervivencia.

Predictivos Indican la probabilidad de que un paciente responda a un tratamiento espec¨ªfico. Esto puede ayudar a los m¨¦dicos a seleccionar el tratamiento m¨¢s adecuado para cada paciente.

De monitorizaci¨®n Eval¨²an la respuesta de un paciente al tratamiento, por lo que puede ayudar a los m¨¦dicos a ajustarlo seg¨²n sea necesario para optimizar los resultados.

De detecci¨®n temprana Detectan c¨¢nceres en estadios muy tempranos, cuando no dan s¨ªntomas, permitiendo diagnosticar la enfermedad de forma m¨¢s precoz, lo que mejora las tasas de supervivencia.

C¨®mo se utilizan

1 Se analizan los perfiles moleculares de los tumores

2 Se identifican los biomarcadores pron¨®sticos, biomarcadores predictivos de sensibilidad al f¨¢rmaco y biomarcadores predictivos de efectos indeseados.

3 A partir de esta informaci¨®n, se valora el tratamiento personalizado m¨¢s adecuado para ese paciente y ese tumor concreto.

4 El paciente recibe un tratamiento espec¨ªfico y un seguimiento adecuado.

Fuente: Doctor Federico Rojo, jefe de Servicio de Anatom¨ªa Patol¨®gica de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz

El Cat¨¢logo Com¨²n de Pruebas Gen¨¦ticas

En el caso de los biomarcadores que determinan si una paciente con c¨¢ncer de mama va a requerir o no quimioterapia, desde 2014 esas pruebas est¨¢n disponibles de manera rutinaria en el Sistema Nacional de Salud (SNS). Es una muestra de c¨®mo ese conocimiento que se genera en el laboratorio se traslada a la pr¨¢ctica cl¨ªnica. Pero no siempre es as¨ª, se?ala el doctor Rojo: ¡°No todos los biomarcadores que existen en c¨¢ncer pueden utilizarse siempre como factor de estratificaci¨®n para tratar a los pacientes. Muchos se quedan por el camino. La primera barrera es que deben demostrar que son cl¨ªnicamente ¨²tiles, que pueden modificar el manejo de un paciente oncol¨®gico. La segunda barrera, menos cient¨ªfica, es la dificultad de incorporar en el SNS todos los biomarcadores¡±, asegura.

Ah¨ª est¨¢ el desaf¨ªo: conseguir que el SNS garantice que todos los pacientes tengan acceso a aquellas pruebas gen¨¦ticas o gen¨®micas que puedan ser relevantes a la hora de decidir el mejor tratamiento para cada uno de ellos.

Es en este contexto en el que surge el Cat¨¢logo Com¨²n de Pruebas Gen¨¦ticas, publicado en junio por el Ministerio de Sanidad y en el que, por el momento, se recogen 672 biomarcadores cl¨ªnicamente ¨²tiles. ¡°Llev¨¢bamos a?os esper¨¢ndolo¡±, afirma el doctor Santiago Ram¨®n y Cajal, jefe del servicio de Anatom¨ªa Patol¨®gica del Hospital Vall d¡¯Hebron (Barcelona) y presidente de la Sociedad Espa?ola de Anatom¨ªa Patol¨®gica (SEAP). ¡°No sabemos si va a ser de obligado cumplimiento, pero al menos supone un compromiso. Por primera vez, se establece lo que se deber¨ªa garantizar a cualquier ciudadano para un diagn¨®stico correcto¡±.

Era algo esperado, corrobora el doctor Rojo: ¡°Los primeros ejemplos de medicina de precisi¨®n en c¨¢ncer tienen m¨¢s de 20 a?os. Pero mientras otros pa¨ªses tomaron iniciativas definiendo los f¨¢rmacos aprobados que recib¨ªan financiaci¨®n, o qu¨¦ biomarcadores eran necesarios, y se dotaba a los centros de recursos para que pudieran ofrecerlos a los pacientes que los necesitaran, en Espa?a no se hab¨ªa hecho. Y eso ha resultado en una falta de equidad: el acceso de los pacientes era diferente seg¨²n su c¨®digo postal¡±.

La creaci¨®n del cat¨¢logo pretende resolver este problema de equidad: pone negro sobre blanco la existencia de esas pruebas y la voluntad del ministerio de que tengan acceso a ellas todos los usuarios del SNS que lo precisen. Despu¨¦s, es tarea de las comunidades aut¨®nomas irlas ofreciendo, y esto depende de las estrategias de medicina de precisi¨®n. ¡°El grado de desarrollo de estas estrategias es a¨²n desigual en las distintas comunidades¡±, advierte el doctor Rodr¨ªguez. ¡°Lo que pensamos es que el cat¨¢logo puede ayudar a acelerarlo. No es vinculante, puede poner en evidencia a quien no lo incorpore en la pr¨¢ctica, porque est¨¢ visibilizando lo que es necesario¡±.

Retos presentes y futuros

El cat¨¢logo es un primer escaparate, una declaraci¨®n de principios. Pero en torno a la medicina de precisi¨®n hay otros retos. Una de las cuestiones que m¨¢s preocupa a los profesionales es el criterio de calidad que se debe exigir a los biomarcadores. En este sentido, el doctor Ram¨®n y Cajal se?ala la importancia de que ¡°en los laboratorios de Espa?a sea obligatorio hacer un control de calidad¡±. Adem¨¢s, recuerda recuerda que ¡°hay un porcentaje variable de falsos positivos o negativos en funci¨®n del tumor¡±. Los avances se suceden a toda velocidad, se identifican nuevas alteraciones constantemente, y hace una falta una formaci¨®n continua de verdad¡±, asegura.

Si se quiere avanzar en la oncolog¨ªa de precisi¨®n, se ¡°tiene que empezar por un diagn¨®stico correcto de los tumores. Esto pasa por la digitalizaci¨®n, la telepatolog¨ªa y una cuantificaci¨®n objetiva de los biomarcadores en tejido, la llamada patolog¨ªa computacional, que va a disminuir mucho las discrepancias en la valoraci¨®n¡±, a?ade el doctor Ram¨®n y Cajal. En este respecto, advierte el doctor Rojo, ¡°la implementaci¨®n de tecnolog¨ªas complejas escapa muchas veces al conocimiento del pat¨®logo general; por eso es interesante valorar la incorporaci¨®n de otros profesionales, como los bi¨®logos moleculares¡±. En este sentido, tambi¨¦n abogan por la creaci¨®n de comit¨¦s moleculares de tumores, ¡°fundamentales para interpretar bien los resultados¡±, explica el presidente de la SEOM. ¡°Cada tumor debe ser puesto en el contexto global del paciente y del propio tumor. No sirve la alta tecnolog¨ªa si no hay comit¨¦s donde se interprete, discuta y adopten decisiones¡±.

Otro punto clave es el elevado precio de las pruebas gen¨¦ticas. Para que su coste sea menor, no es preciso que haya muchos laboratorios. ¡°En Catalu?a tenemos cinco y es suficiente¡±, se?ala el doctor Ram¨®n y Cajal. ¡°Se trata de concentrar las pruebas en pocos laboratorios: no solo se abarata mucho, sino que cuantas m¨¢s pruebas realices, m¨¢s experiencia tienes. Adem¨¢s, es fundamental trabajar en redes, y no solo por cuestiones econ¨®micas. Adem¨¢s de optimizar los costes, tambi¨¦n se optimiza el tiempo de respuesta, que oscila entre los 10 d¨ªas laborables y hasta las tres o cuatro semanas para algunas m¨¢s complejas¡±. Y subraya el caso catal¨¢n donde ¡°cinco hospitales trabajan para toda la comunidad, con un rendimiento y coste ¨®ptimo, y todos los casos se comparten por comit¨¦s moleculares interhospitalarios. Ser¨ªa bueno trasladar esta filosof¨ªa de trabajar en nodos al resto de comunidades¡± propone el presidente de la SEAP.