Una ter¨¤pia g¨¨nica reverteix la diabetis tipus II i l¡¯obesitat en ratolins

La ter¨¤pia g¨¨nica ha agafat empenta: des de la revolucion¨¤ria t¨¨cnica CRISPR d'edici¨® gen¨¨tica fins a l'arribada al mercat dels primers tractaments per tractar leuc¨¨mies sense alternativa terap¨¨utica mitjan?ant la t¨¨cnica CAR-T, per la qual es manipulen al laboratori els limf¨°cits T del pacient. En els ¨²ltims anys, l'enginyeria gen¨¨tica s'ha obert pas en la recerca biom¨¨dica en una cursa de fons per corregir gens defectuosos i fallades org¨¤niques que provoquen malalties. Entre els ¨²ltims que han provat l'efic¨¤cia de la ter¨¤pia g¨¨nica en ratolins es troba un grup d'investigadors de la Universitat Aut¨°noma de Barcelona (UAB), que ha aconseguit revertir la diabetis tipus II i l'obesitat d'aquests animals.

Els cient¨ªfics han utilitzat un vector viral al qual han eliminat tota la c¨¤rrega pat¨°gena i han col¡¤locat, al seu lloc, el gen terap¨¨utic que volien fer arribar a l'organisme per regular l'activitat metab¨°lica. Amb una sola injecci¨®, aquest virus es va dirigir al fetge i va infectar les c¨¨l¡¤lules amb el gen terap¨¨utic perqu¨¨ l'¨°rgan secret¨¦s?per si mateix aquesta prote?na que controla el metabolisme. Amb aquest sistema, els investigadors han aconseguit regular la resist¨¨ncia a la insulina i eliminar la diabetis dels ratolins.

Els investigadors han posat el focus en una prote?na, la FGF21, que secreta el mateix organisme per regular l'activitat metab¨°lica. Aquesta hormona la segreguen de manera natural diversos ¨°rgans, especialment el fetge, i serveix per controlar els nivells de glucosa i greix i mantenir un funcionament energ¨¨tic correcte. "En la diabetis intervenen molts gens i factors ambientals. A difer¨¨ncia de les malalties rares, no tenim un gen per anar i arreglar-ho. Hem de con¨¨ixer els mecanismes moleculars que intervenen i trobar factors que podrien funcionar. I pensem que la FGF21 era un bon candidat. Nosaltres pensem que podria ser interessant produir la prote?na natural, per¨° utilitzar els vectors de ter¨¤pia g¨¨nica, manipular teixits perqu¨¨ produeixin aquesta prote?na", explica la investigadora de la UAB i autora de l'estudi, F¨¤tima Bosch.

Ja hi havia antecedents que exploraven la utilitzaci¨® de la FGF21 per tractar la diabetis. "Hi ha estudis amb animals on s'introdu?a la prote?na nativa, per¨° t¨¦ una vida molt curta i es necessitaria injectar cada dia", apunta la cient¨ªfica. Tamb¨¦ la ind¨²stria farmac¨¨utica ha dissenyat an¨¤legs de la FGF21, "per¨° s¨®n prote?nes sint¨¨tiques i de vegades l'organisme no les reconeix", matisa Bosch. Aix¨ª, amb una malaltia com la diabetis, que ja ¨¦s considerada una epid¨¨mia mundial (425 milions de persones la pateixen al m¨®n) i el seu tractament dep¨¨n, en bona mesura, de l'adher¨¨ncia del pacient a la ter¨¤pia, els investigadors de la UAB van optar per intentar produir la prote?na natural, per¨° manipular gen¨¨ticament els teixits on se secreten perqu¨¨ produeixin aquesta hormona.

Aix¨ª, els cient¨ªfics van provar aquest sistema al fetge, al teixit adip¨®s i al m¨²scul esquel¨¨tic. Es tractava d'un vector viral, que funcionava com a vehicle per transportar el gen terap¨¨utic que expressa la prote?na FGF21. "Aquest vector deriva d'un virus que no causa patologia, per¨° pot infectar qualsevol tipus de teixit i pot durar molt de temps. Nosaltres vam provar el vector que porta la FGF21 en tres teixits i en tots els casos es pot sintetitzar la prote?na, que despr¨¦s es distribueix per la sang, i pot aguantar durant molt de temps", apunta Bosch.

Aquesta ter¨¤pia tamb¨¦ ha demostrat un efecte protector contra el risc de desenvolupar tumors hep¨¤tics

Aquests virus manipulats gen¨¨ticament no es repliquen ni tenen capacitat pat¨°gena. Al laboratori es buiden de contingut nociu i infecci¨®s i se'ls deixa nom¨¦s la seva capacitat per introduir-se en el nucli de les c¨¨l¡¤lules. Els cient¨ªfics ho aprofiten com una mena de missatger: en lloc de la seva c¨¤rrega pat¨°gena, els investigadors li incorporen el gen que expressa la prote?na que volen instal¡¤lar en l'organisme (en aquest cas la FGF21) i el fan servir com a vehicle perqu¨¨ arribi a les c¨¨l¡¤lules i les infecti amb aquest gen terap¨¨utic. Quan les c¨¨l¡¤lules d'aquest teixit aconsegueixen secretar per si mateixes la prote?na, aquesta s'envia al torrent sanguini, que la distribueix per tot el cos.

L'equip de Bosch ha provat aquesta ter¨¤pia en models de ratolins amb diabetis tipus II i obesitat ¨Ctant indu?da gen¨¨ticament com a trav¨¦s d'una dieta rica en l¨ªpids¨C. Primer, ho van provar aplicant una sola injecci¨® del factor terap¨¨utic al fetge i els resultats no van trigar a arribar. "Els animals normalitzaven els ¨ªndexs d'insulina. Es redu?a la resist¨¨ncia a la insulina, eren m¨¦s sensibles. I en els animals que ja s¨®n obesos gen¨¨ticament, amb el tractament en dues dosis diferents, vam revertir l'increment de pes. Els baixava la insulinemia i normalitzaven els nivells de glucosa circulant", explica Bosch.

Els investigadors van fer el mateix experiment en teixit adip¨®s i m¨²scul esquel¨¨tic i es va fer un seguiment dels animals durant un any i mig. "Els ratolins van disminuir de pes i es va reduir l'acumulaci¨® de greix i la inflamaci¨® al teixit adip¨®s. A m¨¦s, es va contrarestar el dip¨°sit de greixos, la inflamaci¨® i la fibrosi al fetge, va augmentar la sensibilitat a la salut general i no es van observar efectes secundaris", constata la investigadora de la UAB, que ha publicat el seu estudi a la revista cient¨ªfica EMBO Molecular Medicine. Aquesta ter¨¤pia tamb¨¦ ha demostrat un efecte protector contra el risc de desenvolupar tumors hep¨¤tics (pot passar quan aquest ¨°rgan est¨¤ sotm¨¨s a una dieta hipercal¨°rica durant molt de temps).

Bosch considera que la troballa obre la porta a nous tractaments per abordar aquest tipus de malalties. "?s la primera vegada que s'aconsegueix contrarestar l'obesitat i la resist¨¨ncia a la insulina a llarg termini mitjan?ant l'administraci¨® d'una sola sessi¨® de ter¨¤pia g¨¨nica en model animal", apunta. No obstant aix¨°, aclareix, aquesta investigaci¨® trigar¨¤ a traduir-se en la pr¨¤ctica cl¨ªnica. De fet, el seg¨¹ent pas ¨¦s provar aquesta ter¨¤pia amb animals m¨¦s grans i despr¨¦s, si funciona, comen?ar els assajos cl¨ªnics amb pacients.