Identificadas 2.603 mol¨¦culas producidas por el organismo de forma natural que tienen capacidades antibi¨®ticas

El proteoma, el conjunto completo de prote¨ªnas en el cuerpo, es una mina sin explotar. M¨¢s de la mitad de estas mol¨¦culas b¨¢sicas y esenciales construidas a partir del c¨®digo gen¨¦tico permanecen sin explorar. Sin embargo, sus funciones pueden aportar un arsenal para la salud de miles de personas. Una investigaci¨®n dirigida por el espa?ol C¨¦sar de la Fuente, premio Princesa de Girona de investigaci¨®n cient¨ªfica y profesor de bioingenir¨ªa en la Universidad de Pensilvania (EE UU), ha descubierto 2.603 p¨¦ptidos (mol¨¦culas formadas por amino¨¢cidos, una especie de prote¨ªnas peque?as) con funciones biol¨®gicas no relacionadas con el sistema inmunol¨®gico y que, sin embargo, poseen actividad antiinfecciosa. Una farmacia propia y natural de especial relevancia ante la resistencia a los antibi¨®ticos, que podr¨ªan causar millones de muertes en los pr¨®ximos a?os. La investigaci¨®n, publicada en Nature Biomedical Engineering, ha recurrido a la inteligencia artificial para localizar en ese enorme y desconocido campo de las prote¨ªnas los p¨¦ptidos con capacidades antimicrobianas.

De la Fuente explica el sistema empleado: ¡°Es como cuando tienes un documento muy largo en Word y quieres encontrar una palabra en particular. Esa funci¨®n de buscar te permite encontrarla en todos los sitios del documento. Nuestro algoritmo opera como un buscador que encuentra informaci¨®n biol¨®gica, mol¨¦culas, estructuras y patrones de amino¨¢cidos que se pueden corresponder con potenciales antibi¨®ticos. Hemos encontrado miles nuevos denominados p¨¦ptidos encriptados¡±.

As¨ª, el equipo de De la Fuente, con el que tambi¨¦n ha colaborado la Universidad de N¨¢poles (Italia), ha buscado mediante inteligencia artificial esas bases de los amino¨¢cidos con capacidad de atacar a las bacterias pat¨®genas, modular aquellas con funciones b¨¢sicas en la colonia intestinal (microbioma) y con potencial antiinfeccioso.

El algoritmo ha identificado 43.000 p¨¦ptidos con las caracter¨ªsticas que buscaban (de 8 a 50 amino¨¢cidos de longitud y con partes hidrof¨®bicas e hidr¨®filas) y los ha hallado en regiones del proteoma inesperadas, seg¨²n explica el investigador: ¡°Muchos de ellos los hemos encontrado no solo en el sistema inmune innato, que es donde imaginar¨ªas encontrar¨ªas este tipo de mol¨¦culas porque son las que nos permiten defendernos de invasores pat¨®genos, sino tambi¨¦n en los sistemas nervioso, cardiovascular o digestivo. Esto nos lleva a pensar que la respuesta inmunol¨®gica por parte del hu¨¦sped, en este caso del ser humano, contra las infecciones no depende solo del sistema inmune¡±.

Del total localizado, se seleccionaron los 2.603 que mejor respond¨ªan a los par¨¢metros requeridos. Para validar las funciones antimicrobianas, 55 de ellos han sido sintetizados y expuestos a ocho pat¨®genos diferentes, incluyendo E. coli y bacterias que causan infecci¨®n por estafilococos y neumon¨ªa.

Doble funci¨®n

¡°Encontramos que el 63,6% de estos 55 p¨¦ptidos cifrados mostraban actividad antimicrobiana¡±, dice de la Fuente. Y a?ade: ¡°Curiosamente, estos p¨¦ptidos no solo combatieron la infecci¨®n por algunas de las bacterias m¨¢s da?inas del mundo, sino que tambi¨¦n se dirigieron a los organismos comensales intestinales y de la piel que son beneficiosos para nosotros. Especulamos que esto podr¨ªa ser indicativo de un papel modulador de la microbiota que estos p¨¦ptidos tambi¨¦n pueden poseer¡±.

El equipo tambi¨¦n comprob¨® que, cuando se combinan en forma de ¡°c¨®cteles¡± de p¨¦ptidos derivados de la misma ¨¢rea biogeogr¨¢fica dentro del cuerpo, potencian la capacidad individual para combatir la infecci¨®n en 100 veces.

Una ventaja m¨¢s de estos p¨¦ptidos cifrados, adem¨¢s de que en las pruebas no se detect¨® toxicidad alguna, es que matan las bacterias pat¨®genas al dirigirse a su membrana. Juan Jos¨¦ Infante, microbi¨®logo y bioqu¨ªmico directivo de Vaxdyn, una empresa andaluza que ensaya una vacuna contra las bacterias resistentes a los antibi¨®ticos, explica que las prote¨ªnas de la membrana externa de la bacteria son su escudo fundamental y contra ellas va dirigida su formulaci¨®n: ¡°Si se logra crear inmunidad contra esas prote¨ªnas de la membrana, va a ser muy dif¨ªcil que las bacterias escapen porque esas mol¨¦culas no pueden cambiar mucho, ya que, si lo hacen, pierden su funcionalidad¡±. Algunos f¨¢rmacos act¨²an contra los az¨²cares (los polisac¨¢ridos) de la envoltura las bacterias, pero estas han aprendido a escapar de la inmunidad.

En este sentido, De la Fuente destaca que los p¨¦ptidos identificados por su investigaci¨®n ¡°van directamente a la membrana, que es la que utiliza la bacteria para mutar de forma m¨¢s eficaz y desarrollar resistencias¡±. ¡°Cando se ataca a la membrana¡±, a?ade, ¡°el pat¨®geno necesita much¨ªsimas mutaciones, much¨ªsimo m¨¢s tiempo, para defenderse que cuando, por ejemplo, se ataca con un antibi¨®tico convencional, que normalmente solo tiene una diana y es m¨¢s f¨¢cil para las bacterias desarrollar una mutaci¨®n para poder sobrevivir¡±.

El investigador se?ala que los p¨¦ptidos encriptados reci¨¦n descubiertos ¡°son buenos candidatos para antibi¨®ticos sostenibles¡±. En este sentido, a?ade: ¡°Estamos dise?ando experimentos para que estas mol¨¦culas sirvan de gu¨ªa para dise?ar antibi¨®ticos futuros¡±. ¡°La prote¨ªna entera¡±, explica, ¡°tiene una funci¨®n, un trabajo del d¨ªa a d¨ªa. Pero cuando se corta, el fragmento que se libera empieza a tener esa funci¨®n antibi¨®tica. En un futuro, se puede pensar en maneras de inducir el corte de esas mol¨¦culas m¨¢s grandes para liberar los fragmentos con capacidad antiinfecciosa a trav¨¦s de comidas o metabolitos¡±.

Y hay otros campos, seg¨²n detalla De la Fuente: ¡°Esta herramienta [el algoritmo de b¨²squeda] se puede aplicar potencialmente a omas que no sean el genoma y el proteoma, como el transcriptoma [las lecturas de los genes, su transcripci¨®n para usarla para sintetizar prote¨ªnas] y el metaboloma [el conjunto de metabolitos, peque?as mol¨¦culas implicadas en los procesos biol¨®gicos] de la c¨¦lula, para buscar r¨¢pida y exhaustivamente una amplia gama de mol¨¦culas, ya sean antimicrobianas, anticancer¨ªgenas o antivirales, abriendo nuevas puertas en muchas ¨¢reas de descubrimiento de f¨¢rmacos e investigaci¨®n molecular¡±.

Otras estrategias

Francesca Micoli, investigadora del Instituto de Vacunas de Glaxo Smith Kline (GSK), resalta que la resistencia a los antibi¨®ticos es una ¡°una amenaza global¡±. Coautora de una revisi¨®n de las vacunas en desarrollo contra esta pr¨®xima pandemia, publicada en Nature reviews microbiology, afirma que ¡°a medida que aumenta la resistencia a m¨²ltiples f¨¢rmacos, se necesitan terapias novedosas y efectivas, as¨ª como estrategias de prevenci¨®n¡±.

Entre estas estrategias se investiga con los anticuerpos monoclonales, que se dirigen contra los factores de virulencia de los pat¨®genos bacterianos (mol¨¦culas que utilizan los microbios para debilitar la respuesta inmune natural de las c¨¦lulas infectadas). No obstante, los desarrollos m¨¢s avanzados apuntan a un ¨²nico objetivo, mientras que las enfermedades causadas por las bacterias suelen ser multifactoriales.

Tambi¨¦n se investigan bacteri¨®fagos, virus que infectan bacterias de forma espec¨ªfica. La principal ventaja es su baja toxicidad, lo que permite administrar un gran n¨²mero de fagos en una dosis muy peque?a.

Otro frente es potenciar la microbiota, la colonia bacteriana propia en los intestinos humanos. Los antibi¨®ticos pueden eliminar esa beneficiosa comunidad y proporcionar una oportunidad para que los pat¨®genos oportunistas colonicen el hu¨¦sped humano y causen infecciones. La administraci¨®n oral de una mezcla de esporas de varias bacterias aisladas de muestras fecales de un donante sano ha mostrado resultados prometedores. Comer yogur con la cepa del probi¨®tico Bifidobacterium lactis BB-12 parece proteger contra los da?os en el microbioma intestinal asociados con la administraci¨®n de antibi¨®ticos, seg¨²n un ensayo cl¨ªnico realizado por las universidades de Maryland y Georgetown publicado en Nutrients.

Otra opci¨®n es la acci¨®n temprana. Investigadores de la Universidad McMaster han desarrollado una herramienta, que tambi¨¦n usa algoritmos como el trabajo de De la Fuente, para identificar la presencia de pat¨®genos bacterianos potencialmente mortales, seg¨²n una investigaci¨®n publicada en Cell Reports.

Las vacunas, otro de los frentes prometedores, tratan, b¨¢sicamente y a trav¨¦s de diferentes estrategias, de atacar y prevenir la infecci¨®n ense?ando al cuerpo a identificar y eliminar al pat¨®geno. La biotecnol¨®gica espa?ola Vaxdyn, en colaboraci¨®n con una red de investigaci¨®n y con el apoyo de la fundaci¨®n Bill y Melinda Gates a trav¨¦s de la entidad CARB-X, desarrolla una revolucionaria vacuna contra estas bacterias resistentes. Ha superado con ¨¦xito las primeras fases precl¨ªnicas y prev¨¦ comenzar los ensayos en humanos dentro de dos a?os.

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