El enigma de la enfermedad ultrarrara que abunda en Espa?a

Un d¨ªa cualquiera de 2017, Sergio Monta?¨¦s se qued¨® sin fuerzas mientras cruzaba la calle. Justo iba a apretar el paso, porque ven¨ªa un coche que no iba a parar. ¡°Me di cuenta de que no pod¨ªa correr, de que pasaba algo¡±, recuerda.

Desde aquel d¨ªa, Sergio fue perdiendo las fuerzas poco a poco. Le costaba subir un piso por la escalera, cuando antes llegaba hasta el cuarto de dos en dos; su trabajo como delineante industrial se volvi¨® cada d¨ªa m¨¢s complicado, sobre todo por las visitas a las obras, y as¨ª hasta necesitar ayuda para levantarse de la silla, o ser incapaz de incorporarse solo ...

Un d¨ªa cualquiera de 2017, Sergio Monta?¨¦s se qued¨® sin fuerzas mientras cruzaba la calle. Justo iba a apretar el paso, porque ven¨ªa un coche que no iba a parar. ¡°Me di cuenta de que no pod¨ªa correr, de que pasaba algo¡±, recuerda.

Desde aquel d¨ªa, Sergio fue perdiendo las fuerzas poco a poco. Le costaba subir un piso por la escalera, cuando antes llegaba hasta el cuarto de dos en dos; su trabajo como delineante industrial se volvi¨® cada d¨ªa m¨¢s complicado, sobre todo por las visitas a las obras, y as¨ª hasta necesitar ayuda para levantarse de la silla, o ser incapaz de incorporarse solo desde el suelo. Ahora, a sus 44 a?os, le cuesta hasta respirar.

Sof¨ªa Berm¨²dez, enfermera del Hospital la Fe de Valencia de 48 a?os, vivi¨® algo muy parecido. El trabajo era cada d¨ªa m¨¢s agotador, hasta que tuvo que abandonar la atenci¨®n directa a los pacientes. Cosas que la mayor¨ªa de la gente hace sin pensar, como sujetar un paraguas, supon¨ªan ¡°un esfuerzo incre¨ªble¡± que la dejaba exhausta.

Sergio y Sof¨ªa sufren una enfermedad ultrarrara que afecta a una persona de cada mill¨®n llamada d¨¦ficit de tirosina quinasa 2 (TK2d). Solo hay 250 enfermos conocidos en todo el mundo. Espa?a es el pa¨ªs donde m¨¢s casos hay diagnosticados: unos 60.

Uno de los rasgos m¨¢s caracter¨ªsticos de los afectados es que sus ojos est¨¢n siempre entornados. Hasta los m¨²sculos que levantan sus p¨¢rpados est¨¢n exhaustos. La dolencia afecta a todos los m¨²sculos esquel¨¦ticos del cuerpo, limita la movilidad y produce insuficiencia respiratoria que puede acabar con la vida. La causa est¨¢ en una prote¨ªna que impide el correcto funcionamiento de las mitocondrias, unos org¨¢nulos del interior de las c¨¦lulas que se encargan de producir energ¨ªa.

Al contrario que muchas enfermedades raras, esta tiene tratamiento, pero pacientes como Sof¨ªa y Sergio no podr¨ªan tomarlo. La Agencia Europea del Medicamento est¨¢ analizando la aprobaci¨®n de un tratamiento oral que ha mostrado eficiencia, los nucle¨®sidos. Si lo aprueba, solo lo podr¨¢n recibir personas que tienen los primeros s¨ªntomas antes de cumplir 12 a?os, porque es en esta poblaci¨®n en la que la enfermedad se manifiesta con m¨¢s intensidad, hasta poner en peligro la vida de muchos pacientes.

¡°Tambi¨¦n hay adultos que sufren esta enfermedad y que acaban muriendo por ello¡±, alerta la neur¨®loga Cristina Dom¨ªnguez. Esta m¨¦dica leonesa de 45 a?os ha puesto en marcha en su hospital, el 12 de Octubre de Madrid, que es de referencia para TK2d, un ensayo cl¨ªnico pionero para demostrar que los nucle¨®sidos tambi¨¦n mejoran la calidad de vida de los pacientes adultos. Gracias a esta iniciativa, Monta?¨¦s y Berm¨²dez han empezado a tomar un f¨¢rmaco que les estar¨ªa vetado.

¡°La timidina quinasa 2 es una prote¨ªna que participa en la generaci¨®n de algunos de los precursores del ADN mitocondrial, unas mol¨¦culas llamadas nucle¨®tidos pirimid¨ªnicos¡±, detalla Dom¨ªnguez. ¡°Al no disponer de suficientes nucle¨®tidos de este tipo, que son como los ladrillos para construir el ADN, la c¨¦lula no dispone del ADN mitocondrial necesario para generar la energ¨ªa celular. La consecuencia final es que el m¨²sculo esquel¨¦tico no es capaz de ejercer su funci¨®n con normalidad¡±, a?ade.

En abril de 2024, el estudio del genoma de 53 pacientes en siete hospitales espa?oles ayud¨® a explicar parte del enigma de por qu¨¦ esta enfermedad es m¨¢s frecuente en nuestro pa¨ªs. Los investigadores detectaron dos variantes gen¨¦ticas que multiplican hasta 80 veces el riesgo de sufrir TK2d en los pacientes espa?oles respecto a los de otros pa¨ªses. Una de ellas, la p.Thr108Met, es m¨¢s frecuente en personas de Galicia. Las dos variantes tambi¨¦n est¨¢n presentes en menor medida en personas de Am¨¦rica Latina. La mutaci¨®n gallega surgi¨® hace unos 425 a?os. La otra hace unos 2.300. Las dos se hicieron m¨¢s frecuentes debido a la endogamia, resalta el trabajo, en el que particip¨® Dom¨ªnguez, el genetista Francisco Ceballos, del Grupo de Investigaci¨®n en Red de Enfermedades Raras, y otros cient¨ªficos. La otra raz¨®n que explica que aqu¨ª haya m¨¢s pacientes es que Espa?a es referencia en el diagn¨®stico, estudio y tratamiento de la dolencia, apunta Dom¨ªnguez.

Una de las personas que m¨¢s han hecho por los pacientes con esta enfermedad se llama Jos¨¦ Luis Mart¨ªnez y es padre de un chaval que naci¨® con la dolencia. Con su esfuerzo consigui¨® reunir 120.000 euros para que cient¨ªficos de la Universidad de Columbia, en Estados Unidos, creasen un rat¨®n transg¨¦nico como modelo de la enfermedad, como cont¨® EL PA?S en 2019. Los ratones, que sin tratamiento mor¨ªan a los 10 d¨ªas, sobreviv¨ªan varias semanas gracias a los nucle¨®sidos, que restauraba el ADN mitocondrial de sus c¨¦lulas.

Los nucle¨®sidos son un componente esencial del organismo, pero tambi¨¦n un reactivo de laboratorio usado en todo el mundo que se puede comprar por Internet. Algunas familias lo adquirieron as¨ª para d¨¢rselo a sus hijos. La mejor¨ªa fue patente. Estas familias, junto a m¨¦dicos de varios hospitales espa?oles, incluida Dom¨ªnguez, consiguieron que la Agencia Espa?ola del Medicamento aprobase este tratamiento improvisado como uso compasivo. El problema lleg¨® cuando los nucle¨®sidos adquiridos en China empezaron a mostrar efectos secundarios peligrosos, posiblemente por impurezas, explica la neur¨®loga.

Al mismo tiempo, una peque?a empresa farmac¨¦utica llamada Modis compr¨® las patentes originales de los investigadores y comenz¨® a desarrollar el tratamiento como f¨¢rmaco. En 2019 esta empresa fue adquirida por Zogenix por 400 millones de d¨®lares, en parte por el potencial inter¨¦s del tratamiento. Y en 2022 la belga UCB absorbi¨® a Zogenix por 1.900 millones de d¨®lares. Esta compa?¨ªa es la que est¨¢ llevando a cabo ahora el desarrollo de los nucle¨®sidos.

Para garantizar que el m¨¢ximo n¨²mero de pacientes puedan recibir el tratamiento, incluidos los adultos, Dom¨ªnguez impuls¨® el ensayo cl¨ªnico en el 12 de Octubre. La empresa aporta el f¨¢rmaco gratis con la esperanza de que se demuestre su efectividad y se aumente la poblaci¨®n que podr¨ªa tomar el f¨¢rmaco, cuyo precio est¨¢ por determinar. Los resultados del ensayo se esperan para dentro de un a?o. Con ellos ya se podr¨ªa solicitar una ampliaci¨®n de la licencia o un uso compasivo para que todos los pacientes que se diagnostiquen puedan acceder al f¨¢rmaco sin importar su edad.

Sof¨ªa y Sergio comenzaron a tomar nucle¨®sidos hace unas semanas, y ya empiezan a sentir cierta mejor¨ªa. ¡°Ahora necesito ayuda para vestirme o calzarme. Tengo miedo de salir a la calle. Lo que espero con este f¨¢rmaco es poder hacer las actividades del d¨ªa a d¨ªa. Con estar un poco mejor me conformo¡±, confiesa la enfermera.