Los oncogenes y la investigaci¨®n actual sobre el c¨¢ncer

En los ¨²ltimos quince a?os, tiempo de una generaci¨®n hist¨®rica, se han hecho notables avances en siete aspectos fundamentales para el conocimiento de las causas y mecanismos del c¨¢ncer: bioqu¨ªmica, biolog¨ªa molecular, inmunolog¨ªa, virolog¨ªa, gen¨¦tica, biolog¨ªa tumoral y epidemiolog¨ªa.Aunque cada una ha aportado datos importantes, cuando nos adentramos en los mundos de la biolog¨ªa molecular, gen¨¦tica molecular, virolog¨ªa molecular e inmunolog¨ªa, tenemos que reconocer que las posibilidades de la ciencia contempor¨¢nea superan toda fantas¨ªa. La realidad cient¨ªfica de hoy desborda la imaginaci¨®n y materializa la ficci¨®n cient¨ªfica.

Actualmente se admite que el c¨¢ncer es el t¨¦rmino gen¨¦rico que agrupa a muchas enfermedades cancerosas distintas en sus manifestaciones y en su etiolog¨ªa o causa inicial. Existen en la mayor parte de los c¨¢nceres m¨²ltiples acciones de iniciaci¨®n y promoci¨®n. El c¨¢ncer nace en el momento en que una c¨¦lula (unidad biol¨®gica de todos los seres vivos) sufre la llamada transformaci¨®n neopl¨¢sica. Se trata de un acontecimiento que se inicia a nivel de las mol¨¦culas de ¨¢cido desoxirribonucleico (DNA) que componen los genes. Consiste en una alteraci¨®n gen¨¦tica heredable de las c¨¦lulas som¨¢ticas (las c¨¦lulas que componen cada organismo), de tal manera que sus descendientes se agrupan formando un tumor maligno.

El DNA de los genes es una compleja macromol¨¦cula con millones de ¨¢tomos formando subunidades qu¨ªmicas llamadas nucle¨®tidos, capaz de codificar toda la informaci¨®n que la c¨¦lula necesita para vivir y funcionar.

El c¨®digo gen¨¦tico del DNA se dispone en unidades llamadas genes, de los que existen muchos miles en cada c¨¦lula. La alteraci¨®n de la mayor parte de ellos da lugar a modificaciones que nada tienen que ver con el c¨¢ncer. Pero existen algunos genes cuyo c¨®digo alterado origina una informaci¨®n defectuosa de la diferenciaci¨®n y multiplicaci¨®n celulares, cuyo resultado es la aparici¨®n de c¨¦lulas que pierden las funciones que normalmente tienen en el organismo y se reproducen de manera incontrolada o an¨¢rquica.

Transmisi¨®n de caracteres

Varios procedimientos han permitido reconocer la existencia de esos genes alterados capaces de producir c¨¢ncer. Uno de ellos es el de la transfecci¨®n, que es la transmisi¨®n de caracteres de una c¨¦lula a otra, o producci¨®n de transformaci¨®n celular aislando DNA de c¨¦lulas cancerosas e inocul¨¢ndolo a c¨¦lulas normales, lo cual realizamos nosotros, por primera vez, en 1958.

En los modelos experimentales en animales o cultivos de tejidos in vitro, se ha estudiado la transformaci¨®n neopl¨¢sica con virus. Los virus productores de tumores, o virus oncog¨¦nicos, pueden tener material gen¨¦tico compuesto por DNA (¨¢cido desoxirribonucleico) o RNA (¨¢cido ribonucleico). Se descubri¨® que algunos virus oncog¨¦nicos de tipo RNA se pod¨ªan transmitir verticalmente, o sea, de una generaci¨®n a otra, gracias a genes celulares con DNA complementario del RNA v¨ªrico. A estos genes de las c¨¦lulas normales capaces de contener informaci¨®n codificada cancer¨ªgena.y que se relacionaban con virus oncog¨¦nicos conocidos es a los que R. J. Huebner y G. J. Todaro llamaron primeramente oncogenes, en 1969. Atribuyeron el c¨¢ncer a la derrepresi¨®n o activaci¨®n de los oncogenes por los agentes cancer¨ªgenos.

Posteriormente, se fue modificando el concepto y propiedades atribuidas a los oncogenes, hasta llegar a la actualidad, en que la noticia ha r¨¦nacido a nivel de la Prensa popular, que habla con sensacionalismo del descubrimiento del origen del c¨¢ncer y de posibilidades de tratamiento del c¨¢ncer.

En el mundo hay m¨¢s de trescientos laboratorios de investigaci¨®n estudiando los oncogenes. Hasta ahora. s¨®lo se hab¨ªan descrito en c¨¦lulas cancerosas animales, pero no se hab¨ªan demostrado en c¨¦lulas cancerosas humanas, aun que su existencia en ellas se hab¨ªa sospechado. La comprobaci¨®n lle g¨® en 1982 y fue hecha pr¨¢ctica mente de manera simult¨¢nea por cinco grupos distintos, dirigidos, respectivamente, por Mariano Barbacid, del Instituto Nacional del C¨¢ncer de Bethesda; Michael Willer, del laboratorio de Cold Spring Harbor; Robert Weinberg, del Instituto Tecnol¨®gico de Massachusetts; Geofirey Cooper, de la Escuela de Medicina de Harvard, y Douglas Lowy, del Instituto Nacional del C¨¢ncer de Bethesda. En el grupo de Barbacid est¨¢ Eugenio Santos, ambos espa?oles, pero tambi¨¦n hay nombres hisp¨¢nicos en los otros grupos, como Manuel Perucho en el de Wigler y Luis F. Parada en el de Weinberg.

Los oncogenes, en suma, son unos cuantos genes celulares entre los miles que forman el genoma de la c¨¦lula, cuya alteraci¨®n por diversos agentes cancer¨ªgenos de tipo fisico, qu¨ªmico o v¨ªrico, puede producir la transformaci¨®n neopl¨¢sica de la c¨¦lula. Hoy sabemos que existen oncogenes espec¨ªficos de tejido de presencia interespec¨ªfica, es decir, que los tienen los tumores de un mismo tipo en va,r¨ªas especies animales; oncogenes universales, que parecen encontrarse eri varios tipos de tumores y especies animales, y oncogenel espec¨ªficos de etapa de diferenciaci¨®n, como los descritos por el grupo de Cooper en relaci¨®n con los linfomas de c¨¦lulas T y de c¨¦lulas B humanos y de rat¨®n.

Amplias perspectivas

Las nuevas t¨¦cnicas de recombinaci¨®n de DNA permitieron clonar oncogenes. El clonado consiste en la transfecci¨®n o inoculaci¨®n de DNA de c¨¦lulas cancerosas a c¨¦lulas normales, para comprobar que sufren la transformaci¨®n neopl¨¢sica; la obtenci¨®n del DNA de la c¨¦lula transformada, portadora del oncogen transfectado; la fragmentaci¨®n del DNA mediante enzimas de: restricci¨®n que rompen la macrornol¨¦cula en puntos determinados; la nueva transfecci¨®n con los fragmentos de DNA en bacterias y hacteri¨®fagos; los genomas bacterianos y bacteriof¨¢gicos reproducen los fragmentos de DNA ex¨®geno junto con su propio DNA, al cual lo han incorporado; el cultivo bacteriano para aislar las colonias que reproduzcan los oncogenes en estudio; la concentraci¨®n y purificaci¨®n de los oncogenes.

Gracias a la combinaci¨®n de las t¨¦cnicas de transfecci¨®n y clonaci¨®n molecular, los investigadores mencionados han demostrado la existencia de oncogenes en diversas l¨ªneas celulares de carcinoma de vejiga. (cepas EJ, J82 y T24), as¨ª como en la l¨ªnea LX-1 de carcinoma de pulm¨®n humano. Los oncogenes de c¨¢ncer vesical pueden transformar fibroblastos NIH-3T3 de rat¨®n por transfecci¨®n y el DNA de estos fibroblastos puede ser fragmentado enzim¨¢ticamente y clonado en sistemas bacterianos. Mediante hibridaci¨®n molecular, se ha demostrado que son hom¨®logos ciertos genes celulares (oncogenes potenciales), los oncogenes, los genes transformadores de algunos virus y los protogenes, que son genes que se encuentran en c¨¦lulas transformadas por retrovirus oncog¨¦nicos.

El problema de los oncogenes tiene ocupados a m¨¢s de mis investigadores desde hace varios a?os. Los descubrimientos de los grupos de Barbacid (con Santos en ¨¦l), Cooper, Weinberg, Wigler y Lowy han dado un paso m¨¢s al encontrarlos en c¨¦lulas humanas. Algunos oncogenes han sido clonados, lo que permitir¨¢ proyectar nuevos experimentos de gran inter¨¦s, incluyendo el conocimiento de su , secuencia nucleot¨ªdica exacta, con lo que se descifrar¨¢ el c¨®digo gen¨¦tico de los oncogenes. Autom¨¢ticamente, esto permitir¨¢ conocer las prote¨ªnas cuya s¨ªntesis informan. Todo ello abre amplias perspectivas. No obstante, debe quedar bien claro que en este momento est¨¢ por determinar si los oncogenes producen por s¨ª mismos la transformaci¨®n o si son la consecuencia de la previa alteraci¨®n de diversos genes. Se trata de importantes descubrimientos que han dado un paso m¨¢s a lo largo de una trayectoria en la cual se trabaja desde hace tiempo, pero que no resuelven. el problema del c¨¢ncer, ni mucho menos permiten abrigar esperanzas inmediatas de curaci¨®n.