Cient¨ªficos espa?oles hallan la causa de la 'enfermedad de la orina negra'

Por largo tiempo, la enfermedad de la orina negra o alcaptonuria ha tra¨ªdo de cabeza a los m¨¦dicos, incapaces de discernir las extra?as razones por las cuales los afecta dos tiznaban pa?ales y camisas de sudor y orina oscuros como vino tinto. Un paso decisivo se dio en 1902, cuando el brit¨¢nico Archibald Garrod detect¨® su ra¨ªz en un trastorno cong¨¦nito vinculado al exceso de ¨¢cido homogent¨ªsico, responsable de la pigmentaci¨®n de sudor y orina. Desempolvando las leyes de Mendel, Garrod explic¨® la alcaptonuria en t¨¦rminos de caracteres recesivos, convirti¨¦ndola en la primera patolog¨ªa hereditaria descrita gen¨¦ticamente. Pero no lleg¨® a desentra?ar el mecanismo ¨ªntimo de la alcaptonuria, des de entonces un enigma cl¨¢sico de la gen¨¦tica.Hoy el enigma ya no es tal gracias a la labor de investigadores del Centro de Investigaciones Biol¨®gicas (CIB) del Consejo Superior de Investigaciones Cient¨ªficas (CSIC), con apoyo de la Fundaci¨®n Jos¨¦ Antonio de Castro. La identificaci¨®n de un defecto en el gen HGO como la causa del desarreglo metab¨®lico desencadenante de la alcaptonuria ha zanjado definitivamente el asunto, mereciendo el hallazgo un elogioso editorial de la revista Nature Genetics, en donde se acaban de publicar los detalles de la investigaci¨®n.La alcaptonuria es una patolog¨ªa de lenta incubaci¨®n; aparte de la coloraci¨®n de la orina no tiene otras manifestaciones hasta la tercera o cuarta d¨¦cada de vida, cuando el alcapton¨²rico comienza a acusar el da?o producido por el ¨¢cido homogent¨ªsico acumulado en las articulaciones y cart¨ªlagos, en los s¨ªntomas de una artritis incapacitante e incurable. Encontrar el origen s¨®lo ha sido posible con la metodolog¨ªa para pescar genes desarrollada por el equipo dirigido por Santiago Rodr¨ªguez de C¨®rdoba y Miguel ?ngel Pe?alva, respaldada en el enorme caudal de informaci¨®n gen¨¦tica generada por el Proyecto Genoma Humano.Una pieza esencial de ese enfoque ha sido el desarrollo de un modelo f¨²ngico dise?ado por ingenier¨ªa gen¨¦tica en el laboratorio de Pe?alva, genetista especializa do en hongos. El cient¨ªfico manipul¨® una variante del moho As pergillus nidulans, de modo que reprodujera los procesos qu¨ªmicos de la alcaptonuria. Con el hongo en el papel de cobaya se pudo localizar un gen que codificaba la enzima HGO, la sustancia que contrarresta la acumulaci¨®n de ¨¢cido homogent¨ªsico en las personas sanas. ?Se tratar¨ªa del mismo gen que segrega la enzima HGO en los seres humanos?Los datos aportados por el Proyecto Genoma Humano se depositan en bibliotecas gen¨®micas las cuales fueron consultadas por el equipo espa?ol con el prop¨®sito de comparar la secuencia del gen f¨²ngico con las de genes humanos. Finalmente, hallaron un gen notablemente parecido (los genes que participan en procesos b¨¢sicos son muy similares en todas las especies) al que denominaron HGO.Identificado el sospechoso principal, quedaba por demostrar que su ausencia o defecto provocara el exceso de ¨¢cido homogent¨ªsico causante de la alcaptonuria. En el laboratorio de Rodr¨ªguez de C¨®rdoba se demostr¨® la existencia de mutaciones del gen HGO en pacientes alcapton¨²ricos, y, con la ayuda de bi¨®logos del hospital de la Princesa de Madrid, se localiz¨® el gen en el cromosoma tres humano. La prueba final fue la reproducci¨®n en el tubo de ensayo del gen mutante; all¨ª se observ¨® que no produc¨ªa la enzima HGO.

Hab¨ªa quedado demostrado entonces que la alcaptonuria se origina en una mutaci¨®n defectuosa del gen HGO y que los enfermos con alcaptonuria portan dos copias defectuosas de este gen. En suma: del hongo a la biblioteca gen¨®mica y de all¨ª al ser humano: tal es la clave metodol¨®gica para identificar un gen defectuoso aqu¨ª desarrollada.

El descubrimiento tendr¨¢ aplicaci¨®n terap¨¦utica en una prueba diagn¨®stica. La pr¨®xima meta de los investigadores del CIB es de ¨ªndole epidemiol¨®gico: la creaci¨®n del mapa de la alcaptonuria en Espa?a, "para la cual pedimos a los enfermos del pa¨ªs, estimados en doscientos, que contacten con nosotros", invita Rodr¨ªguez de C¨®rdoba.