La mosca, gu¨ªa del saber en biolog¨ªa El genoma de 'Drosophila' supone un paso de gigante para comprender la gen¨¦tica humana

La estructura del genoma de la mosca del vinagre, la "Drosophila melanogaster", se hizo p¨²blica la semana pasada en la revista Science. La mosca del vinagre es el animal estrella de los laboratorio de biolog¨ªa del desarrollo, el modelo animal por excelencia de esta importante ¨¢rea de investigaci¨®n b¨¢sica. La secuenciaci¨®n del genoma de la mosca ha sido un logro de grupos cient¨ªficos estadounidenses y europeos. "La noticia merece ciertas reflexiones para que sea apreciada en su relevancia para la biolog¨ªa como ciencia y para la medicina humana", afirma Antonio Garc¨ªa-Bellido, uno de los m¨¢s prestigiosos cient¨ªficos espa?oles y gran especialista en biolog¨ªa del desarrollo.

ANTONIO GARC?A-BELLIDO La consecuci¨®n del proyecto genoma de Drosophila, junto con la de otros organismos m¨¢s sencillos y ya acabados, es un paso de gigante en la biolog¨ªa de los ¨²ltimos a?os, impensable hace unos pocos a?os m¨¢s. Es como el mapa f¨ªsico de un pa¨ªs con un alto grado de resoluci¨®n. Es un mapa lineal, pero permite identificar asociaciones que llamamos casas, lagos, r¨ªos, aunque no nos dice qu¨¦ lengua hablan sus habitantes, qu¨¦ leyes se han dado, ni cu¨¢les son sus miedos o sus sue?os de futuro. Para saberlo no basta con el mapa: es necesario entrar en el mundo real al que el mapa representa, y preguntar a sus habitantes. Esto es una tarea ingente. Pero nos servir¨¢ de gu¨ªa saber que lo que posiblemente ocurra en un pa¨ªs va a ser parecido, o al menos comparable, con lo que acontece en otro. Y esta universalidad es la belleza de la biolog¨ªa actual.

El genoma de un organismo contiene la informaci¨®n generativa que determina su desarrollo, su fisiolog¨ªa y, en gran medida, su comportamiento. Afortunadamente, esa informaci¨®n est¨¢ contenida en una secuencia lineal de nucle¨®tidos, el ADN, f¨¢cilmente describible, aunque muy dif¨ªcil de interpretar. Esta secuencia resulta de combinaciones de cuatro tipos de nucle¨®tidos a lo largo de millones de ellos en los cromosomas de una c¨¦lula.

C¨®digo de traducci¨®n

Su valor informacional est¨¢ en que la lectura de la secuencia de nucle¨®tidos determina, por un c¨®digo de traducci¨®n invariante, la secuencia de amino¨¢cidos caracter¨ªstica de las prote¨ªnas que distintos trechos de nucle¨®tidos (genes) especifican. Y las prote¨ªnas son los actores que, por sus interacciones y por su utilizaci¨®n de sustratos energ¨¦ticos, construyen el edificio que identificamos como un individuo de una especie. Estas interacciones resultan de reconocimientos moleculares espec¨ªficos, lo que da una gran estabilidad e inercia frente a la variaci¨®n, y lo que explica que los genes est¨¦n conservados en la evoluci¨®n; tan conservados que pueden ser intercambiables (en organismos transg¨¦nicos) entre levaduras, moscas y ratones.

Lo que hace d¨ªficil la interpretaci¨®n de los datos estructurales (la secuencia) del genoma resulta de que las diferentes morfolog¨ªas observables representan combinaciones diferentes de las mismas actividades g¨¦nicas en diferentes partes y momentos del desarrollo de un embri¨®n. Esta especificidad de funci¨®n est¨¢ tambi¨¦n descrita en el genoma, pero no en las regiones que codifican a las prote¨ªnas, sino en tramos adyacentes del ADN. La identificaci¨®n de estos tramos reguladores es dif¨ªcil, porque son cortos y numerosas en cada gen.

Estas secuencias son reconocidas por las prote¨ªnas de genes reguladores, cuya presencia/ ausencia en una c¨¦lula determina el aqu¨ª/ ahora de la expresi¨®n de cada gen en esa c¨¦lula. El desarrollo embrionario es el resultado de los algoritmos de las regiones reguladoras de genes que definen cu¨¢ndo y d¨®nde diferentes genes est¨¢n operando: es el resultado de jerarqu¨ªas y de combinatorias de genes. La evoluci¨®n de los sistemas de desarrollo es, pues, el resultado de cambios de estos algoritmos entre los diferentes genomas, cuyo an¨¢lisis est¨¢ a¨²n en fases iniciales.

De la secuencia de nucle¨®tidos del ADN y del c¨®digo gen¨¦tico podemos inferir d¨®nde, en el ADN, empieza y termina un gen (se puede traducir o leer de corrido) y d¨®nde hay regiones que no codifican para prote¨ªna. La identificaci¨®n de estas secuencias codificantes requiere s¨®lo una computaci¨®n simple: por eso se puede inferir f¨¢cilmente de las secuencias de ADN cu¨¢ntos genes tiene el genoma de una especie.

Bacterias y levaduras

El genoma de las bacterias contiene entre de 4.000 y 10.000 genes; el de levadura, unos 7.000; y 14.000 el de Drosophila, unos 18.000 el de un nematodo (Caenorhabditis), y se estima que habr¨¢ unos 100.000 en los ratones y en los humanos. Pero este aumento de unas cinco veces en el n¨²mero de genes de los vertebrados tetr¨¢podos va asociado a una duplicaci¨®n del conjunto de cromosomas (tetraploidizaci¨®n) de sus ancestros, los peces. As¨ª pues, los organismos multicelulares est¨¢n construidos con un n¨²mero finito y peque?o de genes, correspondientes a unas 15.000 funciones primordiales, que han aumentado por duplicaci¨®n y subsiguiente modulaci¨®n, posiblemente de un n¨²mero mucho menor de genes fundamentales en sus ancestros.

Esta numerolog¨ªa que se deriva del conocimiento de los genomas es de un valor cient¨ªfico enorme: sabemos con certeza que el n¨²mero de actores que intervienen en el drama viviente es peque?o y manejable. Pero tiene un valor heur¨ªstico para algunos -la sociedad- a¨²n mayor. Estos pocos genes est¨¢n conservados en la evoluci¨®n. De esto se deriva que comprender qu¨¦ hace un gen -con qui¨¦n interact¨²a- en una especie tiene un componente invariante o universal que permite inferir qu¨¦ hace este gen en organismos de otras especies. En un s¨ªmil ling¨¹¨ªstico, si los genes corresponden a palabras y ¨¦stas tienen un valor l¨¦xico (significado) es posible que ¨¦ste resulte de sus limitaciones sint¨¢cticas deducibles por an¨¢lisis comparativos.

La gen¨¦tica sint¨¢ctica de Drosophila, o del nematodo y de la levadura, est¨¢n mucho m¨¢s avanzadas que las del rat¨®n y el ser humano. De hecho, los grandes avances de la gen¨¦tica del desarrollo en los vertebrados se deben a la b¨²squeda y manipulaci¨®n de los genes hom¨®logos (conservados) de Drosophila y a la constataci¨®n de que controlan procesos similares.

As¨ª, es rutinaria la identificaci¨®n, por homolog¨ªa de secuencia, de genes mutados en humanos con sus hom¨®logos en Drosophila y viceversa. Si estas sintaxis est¨¢n conservadas (mantenidas por la inercia del reconocimiento molecular), el d¨ªa est¨¢ cercano en que podamos reproducir enfermedades hereditarias humanas en Drosophila, y buscar experimentalmente en ella los genes que pueden intervenir en su correcci¨®n. Esto es v¨¢lido para enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, o de distrofias musculares o diferentes tipos de c¨¢ncer.

Se?ales entre c¨¦lulas

Los genes involucrados en procesos cancer¨ªgenos son genes que intervienen en la se?alizaci¨®n entre c¨¦lulas para controlar, reducir o activar, la proliferaci¨®n celular durante el desarrollo normal. Estos genes est¨¢n tambi¨¦n conservados desde los ancestros de los organismos multicelulares. Las mutaciones en la secuencia de nucle¨®tidos que dan lugar a la situaci¨®n oncog¨¦nica en humanos pueden artificialmente reproducirse en el gen hom¨®logo de Drosophila o se pueden directamente transfectar a Drosophila y ver qu¨¦ efectos tienen en el comportamiento celular en este organismo. En el organismo as¨ª mutante se pueden ahora estudiar estos efectos, esto es, saber con qu¨¦ productos g¨¦nicos interfieren y buscar por mutag¨¦nesis los genes que corrigen la perturbaci¨®n provocada experimentalmente. Todo esto es posible por la versatilidad experimental gen¨¦tica y el conocimento adquirido durante a?os sobre la funci¨®n de muchos genes de Drosophila.

La comparaci¨®n de genomas, de la pura descripci¨®n estructutral de lo que se hereda, sirve para que nos atrevamos a poner un orden l¨®gico en c¨®mo se construyen los organismos y en qu¨¦ consisten los cambios que han dado lugar a su diversidad.

Antonio Garc¨ªa-Bellido es profesor de Investigaci¨®n del CSIC en el Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (Madrid).