"Es sorprendente que funcionen tantos genes correctamente"

El genoma de cualquier organismo es como un enorme rompecabezas del que justo ahora se est¨¢n empezando a colocar las primeras piezas. Y lo que se est¨¢ viendo, como se sospechaba, es que la alteraci¨®n de un ¨²nico gen no siempre lleva a una malformaci¨®n o a una enfermedad. Muchos de los genes identificados hasta ahora forman parte de grupos o familias, de modo que definen l¨ªneas de interacci¨®n biol¨®gicas que acaban ramific¨¢ndose. Este parece ser el caso del gen PAX6, uno de los llamados genes maestros cuyo papel est¨¢ considerado clave para la formaci¨®n del ojo. En opini¨®n de Ver¨®nica van Heyningen, investigadora de Gen¨¦tica Humana del Consejo de Investigaci¨®n M¨¦dica de Edimburgo y la primera en identificar este gen, buena parte de las funciones de cualquier organismo est¨¢n mediadas por largas secuencias de genes que interaccionan entre s¨ª. Como consecuencia, un ¨²nico gen puede estar implicado en m¨¢s de un proceso patol¨®gico.Van Heyningen particip¨® recientemente en las jornadas Gen¨¦tica y Ciudad organizadas por la Concejal¨ªa de la Ciudad del Conocimiento del ayuntamiento de Barcelona.

Pregunta. ?Qu¨¦ es el gen PAX6?

Respuesta. Por lo que hemos ido viendo, parece ser lo que llamamos un factor de transcripci¨®n, un gen que activa a otros en una larga cadena de reacciones y que tiene un papel relevante en los primeros estadios de formaci¨®n del ojo.

P.?Alteraciones de este gen provocan enfermedades de los ojos?

R. S¨ª. La m¨¢s com¨²n es la aniridia, una rara enfermedad hereditaria que se caracteriza por la ausencia de iris. En algunos casos, sin embargo, algunos pacientes presentan un iris anormal y son frecuentes alteraciones en la c¨®rnea en forma de cataratas o glaucoma. ?ltimamente, y en trabajos con Drosophila, la mosca de la fruta, hemos visto que este gen tambi¨¦n est¨¢ implicado en el desarrollo de otras partes del sistema nervioso.

P. ?Estamos hablando de un gen multifuncional?

R. Lo que creemos es que PAX6 y otros genes de caracter¨ªsticas similares se han conservado a lo largo de la evoluci¨®n, puesto que podemos encontrarlos en insectos, ranas, pollos o incluso en los humanos, y siempre con funciones muy similares. En todos estos animales se han observado grupos de genes, familias, que interact¨²an entre s¨ª.

P. ?Qu¨¦ implica esa interacci¨®n?

R. Cada gen interact¨²a con otros muchos de forma que la funci¨®n final depende a menudo del v¨ªnculo existente entre ellos. Es uno de los grandes paradigmas de la biolog¨ªa, ya que esta constataci¨®n permite definir un modelo de funcionamiento ¨²til para distintos animales, sea cual sea su complejidad. Su hallazgo en la mosca puede dar respuesta a preguntas similares en seres humanos u otros organismos.

P. ?Qu¨¦ tipo de preguntas?

R. Las reacciones en cadena debidas a la interacci¨®n de genes definen mecanismos que suelen reproducirse en distintos modelos animales. Gracias a eso podemos llegar a identificar otros genes implicados en enfermedades degenerativas de los ojos, en el caso de PAX6, pero tambi¨¦n de otras enfermedades como las neurodegenerativas o distintas formas de c¨¢ncer. Muchas de estas cuestiones se est¨¢n solventando gracias al estudio del desarrollo embrionario de especies como el pez cebra, el pollo o la propia mosca. La traslocaci¨®n o alteraci¨®n del gen PAX6 en la mosca, por ejemplo, nos permite obtener animales con estructuras similares a los ojos en las alas o las antenas.

P. ?Por qu¨¦ se insiste tanto en el estudio del embri¨®n?

R. En las fases tempranas del desarrollo hay muchos genes que interaccionan f¨ªsicamente, de modo que las prote¨ªnas que expresan tambien interaccionan y participan en el control de otros genes. Para cumplir con su funci¨®n deben actuar conjuntamente. Eso es v¨¢lido para la formaci¨®n del sistema nervioso, del cerebro y de otros ¨®rganos, e incluso para la segmentaci¨®n del cuerpo. Y lo que importa no es tanto la alteraci¨®n de un gen sino c¨®mo se ver¨¢ afectada la cadena de transmisi¨®n que lleva a la activaci¨®n de otros genes y c¨®mo esa afectaci¨®n, junto con la influencia de factores ambientales, desencadena la aparici¨®n de un c¨¢ncer o de anormalidades del ojo. En cualquier caso, lo que es sorprendente no son las mutaciones en s¨ª mismas, sino que tantos genes que interact¨²an entre s¨ª funcionen correctamente.

P. Visto as¨ª, ?continu¨¢ teniendo sentido hablar de genes maestros?

R. PAX6 est¨¢ considerado el gen maestro en el desarrollo del ojo. Cuando este gen se expresa en la mosca en puntos donde no deber¨ªa puede llegar a producir estructuras anormales pero similares a ojos. Eso mismo se ha visto en peces y en renacuajos. Lo que es importante, sin embargo, es que ¨¦ste no es un gen ¨²nico. Se han identificado varios en la formaci¨®n del ojo. Ello puede implicar que trabajan en paralelo, de modo que cuando se da una alteraci¨®n otro gen la amplifica o bien la corrige.

P. Dicho de otro modo, varios genes pueden ejercer la misma funci¨®n, y a la vez, un gen tener varias funciones.

R. As¨ª parece. Por eso ahora mismo estamos interesados en ver qu¨¦ tipo de mutaciones se dan en PAX6. Podr¨ªa darse el caso de que alteraciones de este gen desencadenaran tambi¨¦n otros tipos de enfermedades, no s¨®lo en el ojo. Las personas que padecen aniridia no suelen presentar alteraciones neurol¨®gicas, pero hemos visto en pruebas cl¨ªnicas que, en realidad, su cerebro es ligeramente distinto al de las personas sanas.

Tambi¨¦n hemos comprobado que se da una p¨¦rdida en su capacidad para oler, con una reducci¨®n notable de parte del sentido del olfato. En otros grupos de pacientes se ha detectado tambi¨¦n ciertos problemas de coordinaci¨®n. Ninguna de estas alteraciones supone un obst¨¢culo para el desarrollo de una vida normal, pero son indicativas de c¨®mo un ¨²nico gen puede intervenir en m¨¢s de un proceso.