Combinaciones qu¨ªmicas para el genoma
La b¨²squeda sistem¨¢tica de nuevos compuestos de inter¨¦s se perfila como un pilar del aprovechamiento gen¨¦tico
'En Europa ya podemos competir con Estados Unidos'. La frase es de Rob Liskamp, presidente del programa COST de la Uni¨®n Europea, una acci¨®n pensada para promover el conocimiento de la qu¨ªmica combinatoria en Europa y favorecer la colaboraci¨®n entre los distintos grupos activos del continente. La realidad, sin embargo, se dibuja de una forma mucho m¨¢s compleja. En Europa, seg¨²n pudo constatarse en una reuni¨®n internacional dedicada a esta especialidad celebrada la pasada semana en Barcelona, tan s¨®lo unos pocos pa¨ªses, entre ellos el Reino Unido, Alemania y Holanda, pueden oponer resistencia al empuje estadounidense. Las diferencias en los mecanismos de implantaci¨®n de empresas biotecnol¨®gicas a ambos lados del Atl¨¢ntico dan raz¨®n del porqu¨¦.
Se pueden obtener miles de compuestos y analizarlos uno a uno en muy poco tiempo
Sea cual sea el motivo, el caso es que la qu¨ªmica combinatoria se est¨¢ afianzando como la cuarta pata de la nueva biolog¨ªa que est¨¢ emergiendo de los ¨²ltimos avances cient¨ªficos. En opini¨®n de Enrique P¨¦rez Pay¨¢, investigador de la Universidad de Valencia y uno de los pioneros de esta t¨¦cnica en Espa?a, su uso est¨¢ siendo clave como complemento de las t¨¦cnicas gen¨®micas, prote¨®micas y bioinform¨¢ticas. La raz¨®n, explica ?ngel Messeguer, del Instituto de Investigaciones Qu¨ªmicas y Ambientales (CSIC) de Barcelona y coordinador junto a P¨¦rez Pay¨¢ del simposio celebrado en Barcelona, no es otra que la puesta a punto de metodolog¨ªas capaces de generar miles de sustancias a partir de un ¨²nico compuesto y analizar la actividad de todas y cada una de ellas en el m¨ªnimo tiempo posible. Un tiempo, por cierto, muy inferior al que precisar¨ªa la qu¨ªmica convencional.
Quimiotecas
La raz¨®n de ser de la qu¨ªmica combinatoria, indica Arpad Furka, de la Universidad Eotvos Lorand de Hungr¨ªa, considerado uno de los padres de la especialidad, consiste en la elaboraci¨®n de colecciones de compuestos qu¨ªmicos derivados de una sustancia original de la cual se sospecha que pueda presentar alg¨²n tipo de actividad de inter¨¦s farmacol¨®gico, agroqu¨ªmico o incluso en los campos de la qu¨ªmica fina o los nuevos materiales.
Esas colecciones, habitualmente llamadas librer¨ªas de mol¨¦culas o quimiotecas, se obtienen generando cadenas de reacciones de modo que una primera mol¨¦cula conocida se descompone en sus distintos compuestos y ¨¦stos se reordenan dando lugar a otros nuevos. De esta forma, y gracias a distintas t¨¦cnicas de combinaci¨®n, cientos o miles de nuevas sustancias derivadas que se archivan mediante el uso de sistemas inform¨¢ticos y rob¨®ticos. La colecci¨®n resultante podr¨¢ ensayarse posteriormente en busca de la mol¨¦cula precisa con mayor nivel de actividad.
La mol¨¦cula activa tiene especial inter¨¦s para el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos o nuevos productos de inter¨¦s agron¨®mico. Tradicionalmente, recuerda Liskamp, un f¨¢rmaco se obten¨ªa tras comprobar la actividad biol¨®gica de un compuesto y unos pocos derivados siguiendo rutinas fundamentalmente manuales. La qu¨ªmica combinatoria permite, en cambio, 'obtener miles de compuestos' y analizarlos uno a uno hasta llegar a la mol¨¦cula m¨¢s activa. Y lo que es m¨¢s importante, en mucho menos tiempo: el mecanismo tradicional pod¨ªa consumir f¨¢cilmente hasta cuatro a?os mientras que la qu¨ªmica combinatoria reduce el lapso a menos de dos a?os ofreciendo, adem¨¢s, 'mayor seguridad'.
?De qu¨¦ modo va a complementarse la qu¨ªmica combinatoria con la gen¨®mica o la prote¨®mica? La respuesta la dan Liskamp y Furka al alim¨®n. 'El genoma humano no s¨®lo aportar¨¢ un mejor conocimiento de los genes', afirman, 'sino nuevas y desconocidas dianas terap¨¦uticas'. 'La funci¨®n de muchos genes es todav¨ªa desconocida', a?ade P¨¦rez Pay¨¢. A medida que vayan conoci¨¦ndose, apunta, se sabr¨¢ qu¨¦ prote¨ªnas expresan y, en paralelo, cu¨¢les de ellas son funcionales y cu¨¢les responsables de enfermedades o malformaciones. Cada una de ellas, as¨ª como de sus partes estructurales como receptores de membrana u otros elementos, definen en potencia nuevas dianas terap¨¦uticas susceptibles de ser modificadas o alteradas mediante una mol¨¦cula espec¨ªfica.
'Va a haber miles de nuevas dianas', insiste Liskamp. Y lo mejor del caso, dice, es que van a estar caracterizadas en relativamente poco tiempo. Cada una de ellas, seg¨²n Messeguer, podr¨ªa contar con una mol¨¦cula ad hoc capaz de bloquear o activar una reacci¨®n bioqu¨ªmica clave para el desarrollo de una enfermedad. Algo que, a?ade, s¨®lo va a ser posible si se recurre a metodolog¨ªas de producci¨®n y an¨¢lisis masivo de nuevas sustancias. Esto es, qu¨ªmica combinatoria y bioinform¨¢tica para el manejo y proceso de cantidades incre¨ªblemente grandes de datos.
Las opciones que presenta el uso de esta nueva metodolog¨ªa no han sido pasadas por alto por la industria biotecnol¨®gica y, en paralelo, por la farmac¨¦utica convencional. Tras el desarrollo de las primeras t¨¦cnicas, en especial la llamada split and mix ideada por Furka en los primeros noventa y de selecci¨®n de alto rendimiento (HTS en sus siglas inglesas) unos a?os m¨¢s tarde, las grandes multinacionales del sector farmac¨¦utico redise?aron gran parte de sus laboratorios para incorporar librer¨ªas de mol¨¦culas robotizadas con las que dar con nuevos principios activos de inter¨¦s en enfermedades oncol¨®gicas, neurodegenerativas, cardiovasculares, diabetes o para el tratamiento del dolor.
En paralelo, surgi¨® un nuevo tejido de empresas, por lo general de tama?o peque?o a medio, especializadas tan s¨®lo en la generaci¨®n de librer¨ªas. La profusi¨®n de estas compa?¨ªas, por lo general necesitadas de un capital inicial modesto, posibilit¨® diversificar la oferta de compuestos y derivados, as¨ª como la generaci¨®n de sublibrer¨ªas o quimiotecas focalizadas en la obtenci¨®n de derivados de compuestos previamente identificados como activos. Adicionalmente, en los ¨²ltimos a?os han surgido compa?¨ªas especializadas en el an¨¢lisis de los mismos seg¨²n dianas terap¨¦uticas. El volumen econ¨®mico de estas compa?¨ªas supera los mil millones de d¨®lares (185.000 millones de pesetas) anuales s¨®lo en Estados Unidos.
En Espa?a, las librer¨ªas de mol¨¦culas entraron hace unos pocos a?os de la mano de unas pocas compa?¨ªas farmac¨¦uticas. En el sector p¨²blico, la primera, puesta en marcha por Messeguer y P¨¦rez Pay¨¢ en 1998, alcanza los 10.000 compuestos. En los ¨²ltimos a?os, se han a?adido otros centros a una iniciativa que, seg¨²n sus pioneros, tiene todav¨ªa un marcado car¨¢cter testimonial. Entre otros, se han incorporado a la lista la alicantina Universidad Miguel Hern¨¢ndez y el Centro de Investigaciones Citol¨®gicas de Valencia.
Mol¨¦culas buscan empresa
Fruto de la creaci¨®n de la primera quimioteca de origen p¨²blico de Espa?a, la promovida por el Instituto de Investigaciones Qu¨ªmicas y Ambientales de Barcelona y el departamento de Bioqu¨ªmica y Biolog¨ªa Molecular de la Universidad de Valencia, han surgido unas primeras mol¨¦culas cuyo desarrollo podr¨ªa desembocar en f¨¢rmacos de inter¨¦s. Se trata de dos mol¨¦culas con actividad neuroprotectora y otra que act¨²a sobre un receptor propio de los mecanismos que desencadenan la sensaci¨®n de dolor. Todas ellas han superado con ¨¦xito las primeras etapas de ensayos precl¨ªnicos y han sido patentadas con vistas a su posible explotaci¨®n. Las mol¨¦culas con actividad neuroprotectora, explican Messeguer y P¨¦rez Pay¨¢, inhiben la muerte neuronal en ¨¢reas del cerebro que han sido sometidas a una agresi¨®n. Su actividad podr¨ªa traducirse en medicamentos que ayudaran en la prevenci¨®n de enfermedades como el Alzheimer o la corea de Huntington o, en los servicios de urgencias hospitalarios, para reducir el ¨¢rea da?ada tras un accidente vascular cerebral. En el caso de la ¨²ltima mol¨¦cula, su indicaci¨®n ser¨ªa el tratamiento de procesos que median con dolor. '?Qu¨¦ hacemos con ellas?', se preguntan. 'Si no damos con una empresa espa?ola deberemos ceder los derechos de patente a una compa?¨ªa extranjera'. Por el momento no han podido encontrar ninguna empresa nacional interesada en desarrollar la patente.
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