La pr¨®xima frontera de la gen¨¦tica

En 1974 publiqu¨¦ un art¨ªculo titulado La gen¨¦tica del Caenorhabditis elegans, tambi¨¦n conocido como nematodo. Su primera frase dec¨ªa: "Un problema que la biolog¨ªa no ha resuelto a¨²n es c¨®mo pueden los genes especificar las complejas estructuras encontradas en organismos superiores". Esto sigue siendo cierto en la actualidad. ?C¨®mo construyen los genes ¨®rganos, huesos o piel y especifican su funci¨®n? ?Se debe nuestra dificultad para descubrirlo a las dificultades para elegir el organismo de estudio adecuado? Hasta principios de la d¨¦cada de los sesenta, la gran pregunta sin responder de la biolog¨ªa era mucho m¨¢s modesta: ?c¨®mo determina el ADN la m¨¢s simple de las prote¨ªnas? Pero despu¨¦s qued¨® claro que todo lo que hay que hacer es coger un gen y secuenciarlo, coger una prote¨ªna y secuenciarla, y simplemente traducir uno a otro. En principio, podr¨ªamos enterarnos de lo que los genes hacen leyendo su lenguaje qu¨ªmico.

Nos lleva a la necesidad de reflexionar sobre los seres humanos como sujetos de investigaci¨®n biol¨®gica

Naturalmente, en aquella ¨¦poca no ten¨ªamos las herramientas id¨®neas. S¨ª ten¨ªamos instrumentos primitivos para secuenciar prote¨ªnas, de modo que pod¨ªamos entender su qu¨ªmica. Pero no pod¨ªamos abordar la qu¨ªmica de los genes. Todo lo que pod¨ªamos hacer era seguir el procedimiento habitual -y dolorosamente lento- establecido por Gregor Mendel, fundador de la gen¨¦tica en el siglo XIX. Seg¨²n Mendel, la presencia de un gen en un organismo s¨®lo se confirma cuando le encontramos en una forma alternativa, denominada alelo. Por ejemplo, Mendel no pudo afirmar que exist¨ªa un gen de la altura en una especie vegetal hasta que descubri¨® mutantes enanos de la misma especie. Seg¨²n este sistema, los genes se definen de acuerdo con las caracter¨ªsticas observables de un organismo. Afortunadamente, el progreso tecnol¨®gico nos permite definirlos mucho m¨¢s r¨¢pidamente que Mendel. Con el descubrimiento de la recombinaci¨®n gen¨¦tica en virus que penetran r¨¢pidamente en las bacterias en reproducci¨®n, se hizo posible medir la variaci¨®n de la progenie con mucha mayor precisi¨®n y, por consiguiente, diseccionar la fina estructura de un gen. Llegados a este punto, era natural que los bi¨®logos se preguntaran si con el mismo m¨¦todo se pod¨ªa resolver la gen¨¦tica de los organismos pluricelulares, m¨¢s complejos. La norma seguida por las anteriores investigaciones de las bacterias era obtener mutantes y estudiarlos con tanta profundidad como fuera posible. Lo que hac¨ªa falta era un organismo con un ritmo de crecimiento r¨¢pido, como las bacterias. Esto nos proporcionar¨ªa una gran variaci¨®n gen¨¦tica, y nos permitir¨ªa analizar plenamente los genes.

A m¨ª me interesaba el sistema nervioso y me pareci¨® importante estudiarlo de tal manera que se pudiera resumir en forma de diagrama de conexiones. El plan no era rastrear directamente los genes hasta su comportamiento, sino dividir el problema en dos preguntas: una pregunta relacionada con el desarrollo ("?c¨®mo construyen los genes los sistemas nerviosos?") y una cuesti¨®n psicol¨®gica ("?qu¨¦ hacen el sistema nervioso o el cerebro para generar un comportamiento?"). La idea era estudiar mutantes de C. elegans con la esperanza de encontrar mutantes de genes que regulan la conducta. Pero incluso en un organismo tan simple como C. elegans, nuestras limitaciones t¨¦cnicas hac¨ªan extremadamente dif¨ªcil se?alar la funci¨®n de los genes. Empezamos estudiando el m¨²sculo, simplemente porque nos daba grandes cantidades de prote¨ªnas.

A mediados de los setenta, la invenci¨®n de tecnolog¨ªa para clonar y secuenciar el ADN abri¨® nuevas perspectivas para la investigaci¨®n, y su uso en humanos y en otros mam¨ªferos ha sido enormemente fruct¨ªfero en lo referente a descubrimientos cient¨ªficos. Pero el desarrollo de la gen¨¦tica sigue dependiendo de la capacidad para estudiar organismos modelo como el C. elegans y la Drosophila (la mosca del vinagre). De hecho, hoy en d¨ªa, el gran riesgo es que con tantas descripciones gen¨¦ticas de diferentes organismos como est¨¢n saliendo nos estamos ahogando en un mar de datos, pero nos alejamos de la comprensi¨®n de la complejidad biol¨®gica. Deber¨ªamos recordar que las unidades funcionales b¨¢sicas de todos los organismos complejos son las c¨¦lulas, no los genes. Lo que necesitamos ahora son mapas de las c¨¦lulas y mapas de c¨®mo se comunican las c¨¦lulas entre s¨ª.

Nuestro primer cometido es decir cu¨¢ntas c¨¦lulas distintas hay en un organismo complejo. Pienso que ahora ya lo podemos decir respecto al C. elegans pero, en lo que se refiere a organismos vertebrados como nosotros, estamos a¨²n muy lejos de conseguirlo. Esto nos lleva a la necesidad de reflexionar sobre los seres humanos -no s¨®lo el genoma humano- como sujetos de investigaci¨®n biol¨®gica. Es algo que se me ocurri¨® de pronto mientras asist¨ªa a un congreso sobre el rat¨®n, que es un modelo para los seres humanos. En el encuentro se propuso que cre¨¢semos un banco gen¨¦ticamente mixto de 30.000 ratones. Preparar¨ªamos a personas para examinar a estos ratones y diagnosticar los casos de presi¨®n arterial elevada, diabetes, glotoner¨ªa, etc¨¦tera. A continuaci¨®n, estudiar¨ªamos el genotipo de los ratones, las variantes particulares de sus genes. El problema es que somos tecnol¨®gicamente incapaces de secuenciar 30.000 genotipos. Pero se me ha ocurrido que incluso aunque pudi¨¦semos secuenciarlos, ?por qu¨¦ ¨ªbamos a trabajar con ratones? Despu¨¦s de todo, ya tenemos profesionales altamente cualificados para examinar a individuos, o sea, los m¨¦dicos. Por consiguiente, cuando la tecnolog¨ªa lo permita (y pienso que puede y lo har¨¢), ?por qu¨¦ no trabajamos directamente con humanos? La forma correcta de hacerlo ser¨ªa trabajar con una poblaci¨®n completamente an¨®nima. Podemos demostrar que conocemos la estructura gen¨¦tica de una enfermedad humana sintetizando la misma enfermedad en un rat¨®n. Pero el prop¨®sito de utilizar organismos modelo es confirmar lo que hemos encontrado en el sujeto real.