La cara oculta del genoma

El estudio del c¨®digo gen¨¦tico ha girado pr¨¢cticamente en exclusiva sobre el ADN y su doble h¨¦lice. De la larga cadena de la vida ha interesado, y contin¨²a interesando, no s¨®lo c¨®mo se transmite la herencia sino tambi¨¦n c¨®mo se generan y se regulan los mecanismos biol¨®gicos, desde los m¨¢s vitales hasta aquellos que definen a cada individuo. Pero en el ¨²ltimo par de a?os, aunque quiz¨¢s convendr¨ªa remontarse un lustro, las mol¨¦culas de ARN (¨¢cido ribonucle¨ªco) se han situado entre los top ten de los intereses de bi¨®logos moleculares, bioqu¨ªmicos y bioinform¨¢ticos.

Aunque la existencia del ARN es largamente conocida, durante al menos tres d¨¦cadas, los libros de texto contaban de esta mol¨¦cula de cadena simple y estructura variable, su papel intermediario entre el ADN, el gran protagonista de la gen¨¦tica, y las prote¨ªnas, el producto de los genes. De acuerdo con su estructura y su localizaci¨®n en la c¨¦lula, se llegaban a distinguir tres tipos principales, los llamados ARN de transferencia, el ribos¨®mico y el mensajero. El Centro de Ciencias de Benasque (Huesca) reuni¨® a medio centenar de expertos de todo el mundo el pasado mes para debatir la importancia real del ARN.

"Hoy es muy dif¨ªcil dar una definici¨®n precisa de lo que es un gen", dice Sean Eddy

Las mol¨¦culas del ARN son piezas de un rompecabezas del que no se conoce la figura

Las cosas han cambiado para esta mol¨¦cula en muy poco tiempo. Al amparo de las potentes herramientas que proporcionan la gen¨®mica y la prote¨®mica ha podido verse que hay formas de esta mol¨¦cula que no se corresponden con nada de lo descrito en los libros de texto y que, por el contrario, guardan relaci¨®n directa con funciones propias de las prote¨ªnas. Min¨²sculos fragmentos de ARN ejercen, seg¨²n se est¨¢ comprobando, como aut¨¦nticos catalizadores (aceleran reacciones bioqu¨ªmicas al igual que las prote¨ªnas) o incluso reguladores.

"Las peque?as mol¨¦culas de ARN son relativamente f¨¢ciles de producir, maleables y complementarias al ADN", se?ala Elena Rivas, investigadora espa?ola en la Universidad de San Louis, en Misuri (EE UU). "Puede pasar que el ADN necesite un promotor activo para generar una prote¨ªna", continua. La llegada de una peque?a mol¨¦cula de ARN puede bastar para impedirlo, con lo que actuar¨ªa como un factor de regulaci¨®n.

Salvo para la levadura, para la que todav¨ªa no han podido verse, en los ¨²ltimos tres a?os se han identificado cientos de micromol¨¦culas de ARN que forman familias enteras en cualquier ser vivo, desde organismos inferiores hasta animales superiores. Y podr¨ªan ser muchos m¨¢s, tal vez miles, si la teor¨ªa, al principio considerada extravagante, sobre el mundo oculto del ARN, acaba confirm¨¢ndose. De acuerdo con esta teor¨ªa, el llamado ARN funcional o no codificante, podr¨ªan ser los restos de un c¨®digo gen¨¦tico primitivo en el que las prote¨ªnas, entendidas como mol¨¦culas especializadas, todav¨ªa no exist¨ªan. Su funci¨®n la ejercer¨ªan min¨²sculos fragmentos de ARN que se habr¨ªan conservado en los organismos modernos sin funcionalidad aparente. El hallazgo reciente de ARN catal¨ªtico que act¨²a como remedo de enzimas abona esta teor¨ªa.

Sean Eddy, bioinform¨¢tico de la misma universidad, es uno de los m¨¢s destacados defensores de esta teor¨ªa. Eddy cree que parte de las enormes regiones del genoma en las que no es posible identificar genes corresponden en realidad a secuencias de ese ARN no codificante. Si para alguna de las secuencias pueden establecerse un principio y un final claros y una funci¨®n precisa, Eddy, as¨ª como un n¨²mero creciente de autores, entiende que deber¨ªan denominarse genes de ARN.

"Hoy por hoy es muy dif¨ªcil dar una definici¨®n precisa acerca de lo que es un gen", dice Eddy. "Por lo pronto", tercia Rivas, "tenemos los genes que codifican prote¨ªnas a partir del ADN y los genes de ARN que no codifican". Los primeros son los definidos al modo cl¨¢sico, de modo que una secuencia de ADN da lugar a una prote¨ªna gracias a la intermediaci¨®n de los ARN mensajero, de transferencia y ribos¨®mico. Los segundos est¨¢n asociados directamente a una funci¨®n y no generan una prote¨ªna como subproducto. La suma de ambos explicar¨ªa, muy probablemente, seg¨²n Eddy, el habitual baile de cifras en el recuento de genes para cualquier genoma. ?Por qu¨¦ nadie se hab¨ªa percatado antes de su existencia? "Los genes de ARN tienden a ser peque?os e inmunes a los efectos de mutaciones, por lo que es dif¨ªcil identificarlos con los m¨¦todos bioinform¨¢ticos cl¨¢sicos", resume el cient¨ªfico estadounidense. "Sabemos que la estructura influye en la funci¨®n y que depende de la secuencia y del medio en que se encuentre", a?ade Rivas.

Si la mol¨¦cula tiene un plegamiento perfecto suele estar asociada a fen¨®menos de degradaci¨®n, mientras que si la estructura resultante no se acopla al ADN, entonces su funci¨®n es la regulaci¨®n de prote¨ªnas. Con esta informaci¨®n, adem¨¢s de la que proporciona la propia secuencia, se est¨¢n dise?ando programas basados en la b¨²squeda de estructuras complementarias. As¨ª se espera acelerar la b¨²squeda de ARN no codificante. El nuevo papel que parecen desempe?ar las mol¨¦culas de ARN puede ayudar, seg¨²n Eric Westhof, de la universidad francesa de Estrasburgo, a comprender mejor algunas enfermedades de origen gen¨¦tico para las que hasta ahora no se encontraba nada relevante en el genoma. El m¨¦todo "hasta ahora cl¨¢sico", se?ala, consiste en recorrer el camino desde el ADN hasta la prote¨ªna a trav¨¦s de su ARN mensajero en busca de alteraciones. "A partir de ahora habr¨¢ que hacer esto para los genes de ARN".

Los nuevos programas bioinform¨¢ticos ofrecen ya parte de la soluci¨®n, aunque como se?ala Rivas, "estamos identificando cientos de mol¨¦culas de las que desconocemos casi todo". Las secuencias se identifican con casi un 60% de seguridad e incluso son capaces de proponer estructuras probables.

En cualquier caso, se?ala Eddy, el salto cualitativo est¨¢ por dar. El estudio comparado de genomas permitir¨¢, seg¨²n Rivas, establecer si el papel otorgado a los fragmentos de ARN es tan determinante como se piensa. Eddy a?ade el estudio de las regiones del genoma que se han conservado a lo largo de la evoluci¨®n como factor determinante para su interpretaci¨®n. Westhof se?ala: "Estamos descubriendo nuevos mecanismos que afectan al funcionamiento de la c¨¦lula y eso abre nuevos interrogantes". Su met¨¢fora es simple: las mol¨¦culas del ARN son las figuras de un rompecabezas del que no se sabe qu¨¦ figura formar¨¢.