La gen¨¦tica y los robots ayudan a crear nuevos medicamentos y terapias selectivas

Corren malos tiempos para las farmac¨¦uticas. Sacar un f¨¢rmaco nuevo al mercado cuesta hoy el triple que hace 15 a?os. La industria intenta sortear la crisis con distintas estrategias. Una es de pura fuerza bruta: multiplicar por mucho la capacidad de probar la actividad de compuestos qu¨ªmicos. Las dem¨¢s l¨ªneas de acci¨®n se apoyan en nuevas ideas procedentes de la gen¨®mica, como la de crear f¨¢rmacos ¨²tiles s¨®lo para sectores de la poblaci¨®n con un determinado perfil gen¨¦tico.

"Un f¨¢rmaco s¨®lo es realmente efectivo para entre el 30% y el 40% de quienes lo toman, por t¨¦rmino medio. El resto simplemente lo elimina al tirar de la cisterna, con gran coste para los sistemas p¨²blicos de salud", dijo Mark Beggs, de la consultora brit¨¢nica The Automation Partnership, durante el congreso sobre b¨²squeda de compuestos de inter¨¦s farmacol¨®gico celebrado recientemente en Madrid, organizado por la Sociedad Espa?ola de Biotecnolog¨ªa y la Sociedad para el Screening Biomolecular.

"No conocemos lo suficientemente bien las fuerzas at¨®micas en las mol¨¦culas"

Los datos anteriores sirven a Beggs para explicar un nuevo concepto de creaci¨®n y administraci¨®n de f¨¢rmacos basado en la gen¨®mica: de aqu¨ª a tal vez diez a?os, afirma este experto, los m¨¦dicos podr¨¢n saber de antemano la reacci¨®n m¨¢s probable de cada paciente a un determinado compuesto en funci¨®n de sus genes, lo que evitar¨¢ no s¨®lo los efectos secundarios en pacientes sensibles sino tambi¨¦n el gasto in¨²til de administrar una medicina a quienes no la aprovechar¨¢n.

Esa estrategia es adem¨¢s una de las posibles v¨ªas de salida a la crisis actual del sector farmac¨¦utico: si a mediados de los ochenta se aprobaban unos 60 principios activos nuevos -t¨¦cnicamente, New Chemical Entities- al a?o, en 2002 se aprobaron 14. Los costes de la investigaci¨®n necesaria para sacar un f¨¢rmaco al mercado se han triplicado en el mismo per¨ªodo, en parte porque ahora el proceso tambi¨¦n es m¨¢s lento -de 10 a 15 a?os-.

Con este panorama, la posibilidad de conocer la susceptibilidad gen¨¦tica de cada paciente a los compuestos es interesante, sobre todo porque hace realidad uno de los sue?os de las compa?¨ªas: eliminar de antemano de los ensayos cl¨ªnicos a personas que no responder¨¢n bien al f¨¢rmaco.

Los ensayos cl¨ªnicos son la parte m¨¢s cara del proceso de poner un nuevo f¨¢rmaco en el mercado; suponen el 80% de los costes totales. Y son adem¨¢s el aut¨¦ntico cuello de botella: nueve de cada diez compuestos candidatos se caen en esta fase. Puede que el f¨¢rmaco no funcione, pero puede ser tambi¨¦n que genere efectos secundarios en pacientes susceptibles, aunque a otros les vaya muy bien.

Eliminando del ensayo a los potencialmente susceptibles se resuelve el problema, aunque una vez aprobado el f¨¢rmaco s¨®lo podr¨¢ venderse a parte de la poblaci¨®n. "Las compa?¨ªas tendr¨¢n que hacer balance y ver si les interesa. Esto no ocurrir¨¢ ma?ana, pero la rueda ha empezado a rodar en esa direcci¨®n", afirma Beggs, que cita el caso de una compa?¨ªa que estudia ya por qu¨¦ su f¨¢rmaco antiobesidad parece surtir mucho m¨¢s efecto en unas personas que en otras.

La gen¨®mica tambi¨¦n ayudar¨¢ en la b¨²squeda de nuevas dianas terap¨¦uticas, es decir, prote¨ªnas -en su mayor¨ªa- del organismo que intervienen en la enfermedad, y contra las que act¨²an los medicamentos. Como explica Modesto Orozco, de la unidad de Bioinform¨¢tica del Parque Cient¨ªfico de Barcelona, "los f¨¢rmacos actuales act¨²an s¨®lo sobre unas 500 dianas terap¨¦uticas, y se estima que hay unas 5.000". A¨²n quedan muchas por descubrir y la gen¨®mica ayuda a encontrar algunas. Cualquier gen implicado en enfermedades es una diana potencial, pero hasta ahora la forma m¨¢s eficaz de buscarlas sigue siendo el m¨¦todo de prueba y error. Las compa?¨ªas almacenan alrededor de medio mill¨®n de compuestos cada una y miles de potenciales dianas; una de las primeras fases de la b¨²squeda de f¨¢rmacos consiste sin m¨¢s en tratar de emparejar unos y otras. Se canta bingo cuando por ejemplo un compuesto bloquea la actividad de una diana. Ahora bien, ese m¨¦todo exige hacer una enorme cantidad de ensayos biol¨®gicos en poco tiempo. Y para eso est¨¢n las t¨¦cnicas llamadas de High Throughput Screening (HTS), basadas en el uso de superrobots.

"Las t¨¦cnicas actuales de HTS permiten realizar hasta 150.000 ensayos por d¨ªa", explican Ricardo Macarr¨®n y Emilio D¨ªez, de GlaxoSmithKline. "Hace diez a?os no pas¨¢bamos de 160 compuestos en tres d¨ªas. El crecimiento ha sido especialmente fuerte en los ¨²ltimos a?os".

Para algunos es s¨®lo cuesti¨®n de tiempo el que estas nuevas herramientas den frutos. Pero todos coinciden en que ¨¦sa no puede ser la ¨²nica estrategia. La soluci¨®n ideal ser¨ªa el dise?o racional de f¨¢rmacos: conociendo la estructura de una prote¨ªna -una posible diana- se podr¨ªa dise?ar la mol¨¦cula capaz de interactuar con ella, pero hay muchos obst¨¢culos. Se conoce la estructura de relativamente muy pocas prote¨ªnas, y no se sabe a¨²n c¨®mo pasar de una secuencia lineal de amino¨¢cidos a la estructura tridimensional que da forma a la mol¨¦cula.

No obstante las compa?¨ªas s¨ª recurren hoy al dise?o por computadora, pero m¨¢s que nada como apoyo cuando ya tienen una buena diana potencial y un compuesto que parece interactuar con ella. "El dise?o racional de f¨¢rmacos es el sue?o de todo el mundo, pero hoy por es irrealizable", dice Beggs. "Cuando empez¨® a hablarse de esta herramienta, hace m¨¢s de una d¨¦cada, cre¨ªmos que ser¨ªa m¨¢s sencillo. Por desgracia la capacidad actual de computaci¨®n y nuestro conocimiento sobre las fuerzas at¨®micas en las mol¨¦culas no son todav¨ªa lo bastante buenos".