Cerco a la diabetes desde la gen¨¦tica
El equipo que dirige F¨¢tima Bosch reproduce la retinopat¨ªa diab¨¦tica en ratones y averigua el factor desencadenante
La investigadora F¨¢tima Bosch (Empolla, Girona, 1957) inici¨® en 1990 un cerco para asaltar la fortaleza de la diabetes y sus secuelas desde la terapia g¨¦nica y ese cerco se estrecha cada vez m¨¢s. Si en mayo de 2002 demostr¨® que era posible regenerar, mediante modificaci¨®n gen¨¦tica, el p¨¢ncreas de ratones diab¨¦ticos de modo que volv¨ªan a producir insulina y se curaban de la enfermedad, ahora acaba de dar un paso m¨¢s en la investigaci¨®n de una de las secuelas m¨¢s graves, la retinopat¨ªa diab¨¦tica, a consecuencia de la cual muchos de los pacientes acaban ciegos.
La enfermedad ocular provocada por la diabetes es la principal causa de ceguera en Espa?a. De hecho, puede llegar a sufrirla una parte importante de las personas diagnosticadas de diabetes tipo 1 a edades muy tempranas, y tambi¨¦n las que sufren diabetes del tipo 2, o del adulto, si tienen un mal control gluc¨¦mico. La diabetes tipo 2, que afecta fundamentalmente a las personas mayores porque desarrollan resistencias a la insulina y por insuficiente producci¨®n de esta hormona, la de tipo 1 afecta a personas j¨®venes y se produce porque el p¨¢ncreas no es capaz de secretar la insulina que necesita el organismo para metabolizar la glucosa. En ambos casos, la consecuencia es un aumento del nivel de az¨²car en sangre que, con el tiempo, va da?ando diferentes ¨®rganos del cuerpo. La retina es uno de ellos.
Un equipo liderado por F¨¢tima Bosch, catedr¨¢tica de Bioqu¨ªmica de la Facultad de Veterinaria y directora del Centro de Biotecnolog¨ªa Animal y de Terapia G¨¦nica (CBATEG) de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona, ha demostrado que el incremento en la retina de los niveles de un factor de crecimiento similar a la insulina, el IGF-1, inducido mediante manipulaci¨®n gen¨¦tica, ha desencadenado en los ojos de ratones que no estaban enfermos de diabetes un proceso id¨¦ntico al de la retinopat¨ªa que sufren los enfermos diab¨¦ticos. "Sab¨ªamos que los altos niveles de az¨²car en sangre desencadenan una alteraci¨®n en el ojo que hace que proliferen los vasos sangu¨ªneos de tal modo que acaban da?ando la retina y provocando su desprendimiento. El proceso era conocido, pero no el mecanismo desencadenante", explica F¨¢tima Bosch.
Jes¨²s Ruberte, profesor de Anatom¨ªa de la Facultad de Veterinaria y jefe de la unidad de An¨¢lisis Morfol¨®gico del CBATEG, a?ade: "Se sospechaba que el factor de crecimiento IGF-1 pod¨ªa ser un candidato claro, de modo que creamos un rat¨®n transg¨¦nico capaz de sobreexpresar este factor en su sistema ocular. El resultado es de una claridad espectacular: al alcanzar un nivel elevado de ese factor, aunque el rat¨®n no es en s¨ª diab¨¦tico y tiene niveles de az¨²car en sangre normales, sus ojos se comportan como si lo fuera. A los seis meses se desencadena una cascada de lesiones caracter¨ªstica de la retinopat¨ªa proliferativa que lleva a desprendimiento de la retina, rubeosis-iridis, cataratas y glaucoma. Se trata del primer rat¨®n descrito que desarrolla la enfermedad ocular diab¨¦tica como los humanos, lo cual lo hace muy valioso. En el estudio han participado numerosos investigadores, entre ellos Eduard Ayuso, Ana Carretero y Marc Navarro. El trabajo, financiado con fondos del Instituto de Salud Carlos III, de la Fundaci¨®n Marat¨®n de TV-3 y de la Fundaci¨®n Europea para el Estudio de la Diabetes, se ha publicado en el ¨²ltimo n¨²mero de la revista The Journal of Clinical Investigaci¨®n.
Queda claro que el IGF-1 juega un papel determinante. ?Pero es el ¨²nico factor desencadenante? "Se part¨ªa de la hip¨®tesis de que los altos niveles de az¨²car en sangre provocaban la rotura de la barrera hematorriniana y ello permit¨ªa que el factor de crecimiento IGF-1 presente en la sangre penetrara en la retina y desencadenaba la proliferaci¨®n de nuevos sangu¨ªneos. Pero nuestros ratones no tienen niveles elevados de az¨²car en sangre, y a pesar de ello, hemos logrado que el ojo produzca el factor de crecimiento y desencadene el proceso t¨ªpico de la retinopat¨ªa. Luego queda claro que el desencadenante es este factor y que se produce en el interior del ojo".
La descripci¨®n de este mecanismo es importante porque permitir¨¢ abordar nuevas terapias. La mayor¨ªa de los diab¨¦ticos comienza a sufrir retinopat¨ªa aproximadamente a los veinte a?os de haber sido diagnosticados y la mitad de ellos acaba sufriendo una retinopat¨ªa proliferativa, que es la forma m¨¢s grave porque conduce a la ceguera.
La experiencia cl¨ªnica indica que, tarde o temprano, todos los pacientes llegar¨ªan a desarrollar retinopat¨ªa diab¨¦tica si vivieran muchos a?os. Teniendo en cuenta que la mejora en el tratamiento con insulina sint¨¦tica ha prolongado la esperanza de vida de los diab¨¦ticos, cuanto m¨¢s se alargue la supervivencia, mayores son las probabilidades de sufrir las secuelas. De ah¨ª la importancia de poder disponer de una terapia espec¨ªfica.
En estos momentos, los tratamientos disponibles para la retinopat¨ªa -la fotocoagulaci¨®n de la retina mediante rayos l¨¢ser y la vitrectom¨ªa- son invasivos y meramente paliativos. Pueden retrasar el proceso, pero no detenerlo. "El desarrollo de terapias m¨¢s efectivas exige dos requisitos: conocer mejor los mecanismos que intervienen y desarrollar modelos animales en los que poder experimentar nuevas aproximaciones terap¨¦uticas", resume F¨¢tima Bosch.
En esa carrera est¨¢ el equipo de F¨¢tima Bosch: "De momento, hemos conseguido un animal que es un excelente modelo de experimentaci¨®n para probar nuevos medicamentos. Se trata de experimentar mecanismos que bloqueen la proliferaci¨®n de vasos sangu¨ªneos desde el primer momento".
Pero los investigadores del Centro de Biotecnolog¨ªa Animal apuntan m¨¢s lejos: apuntan a la terapia g¨¦nica. Si han sido capaces de que el ojo de un rat¨®n no diab¨¦tico llegue a sobrexpresar el factor que en los diab¨¦ticos desencadena la retinopat¨ªa, ?por qu¨¦ no buscar la modificaci¨®n gen¨¦tica capaz de inhibir ese factor? Ah¨ª intervienen Assumpci¨® Bosch y Virginia Haurigot con sus vectores. Estas investigadoras est¨¢n probando la forma m¨¢s id¨®nea de penetrar en la c¨¦lula para producir la modificaci¨®n gen¨¦tica deseada. Ahora trabajan con vectores virales que introducen en el ojo del ratoncillo diferentes factores antiangiog¨¦nicos, es decir, factores capaces de detener el proceso de proliferaci¨®n vascular que da?a la retina. Pero ¨¦se es ya material del pr¨®ximo cap¨ªtulo.
10.000 ratones transg¨¦nicos
El Centro de Biotecnolog¨ªa Animal y Terapia G¨¦nica, que dirige F¨¢tima Bosch, estren¨® en octubre en el campus de la Universidad Aut¨®noma un moderno edificio de cinco plantas en el que se han invertido 10 millones de euros. Especializado en el estudio de la fisiopatolog¨ªa de las enfermedades metab¨®licas, y particularmente la diabetes, tiene como principal divisa un ej¨¦rcito de 10.000 ratones transg¨¦nicos y un gran capital acumulado en forma de conocimiento cient¨ªfico sobre los mecanismos moleculares que intervienen en estas enfermedades y el desarrollo de distintos vectores para introducir en las c¨¦lulas los genes que se quieren expresar. Tambi¨¦n tiene una "cl¨ªnica del rat¨®n", con tres unidades -metab¨®lica, morfol¨®gica y patol¨®gica-, que se ofrece a diferentes equipos de investigaci¨®n.
El componente femenino es muy notorio en el equipo de sesenta investigadores y t¨¦cnicos que trabajan en este centro con clara voluntad pluridisciplinaria. Ana Pujol, Ana Arboix y Ainara Magdaleno son el alma de la unidad de ratones transg¨¦nicos. Pedro Otaegui dirige con gran celo el estabulario, una pieza especialmente delicada. Justo ahora est¨¢n terminando la costosa operaci¨®n de traspasar todas las colonias del antiguo estabulario al construido en el moderno edificio. Para ello han tenido que hacer crecer una generaci¨®n de madres totalmente libres de pat¨®genos y transferirles, una a una, el embri¨®n de los preciados ratones modificados gen¨¦ticamente. El CBATEG desarrolla en estos momentos m¨¢s de treinta proyectos de investigaci¨®n.
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