Nueva era en el c¨¢ncer de pulm¨®n

La Asociaci¨®n Internacional para el Estudio del C¨¢ncer de Pulm¨®n celebr¨® la semana pasada su congreso mundial en Barcelona con la participaci¨®n de m¨¢s de 5.300 investigadores procedentes de 105 pa¨ªses. Estados Unidos y Espa?a, con 700 especialistas cada uno, tuvieron las representaciones m¨¢s destacadas en este congreso que se celebra cada dos a?os y que tiene como objetivo acrisolar los avances y logros que se consiguen en c¨¢ncer de pulm¨®n.

Tras el congreso se vislumbra una nueva era de conocimiento y su aplicaci¨®n pr¨¢ctica para los enfermos de c¨¢ncer de pulm¨®n y a t¨¦rmino medio una nueva medicina oncol¨®gica basada en el valor predictivo de la quimioterapia y la progresiva incorporaci¨®n de una medicina oral con gran predicci¨®n de respuesta ante las perturbaciones espec¨ªficas de cada tumor. El c¨¢ncer de pulm¨®n ha sido un muro casi infranqueable para la quimioterapia, pero las numerosas alteraciones gen¨¦ticas que causan esa quimiorresistencia son a la vez su tal¨®n de Aquiles. En el congreso se ha abordado la forma de vencer dicha resistencia. El dise?o de f¨¢rmacos espec¨ªficos para determinadas mutaciones, como las del gen EGFR, reflejadas en la aplicaci¨®n del erlotinib, es el mejor ejemplo del avance que se est¨¢ produciendo.

El GECP puede determinar un cambio en la pr¨¢ctica cl¨ªnica al demostrar que la quimioterapia individualizada debe ser una pr¨¢ctica habitual

Un avance importante es la posibilidad de irradiar el pulm¨®n en un momento preciso, para evitar el movimiento que se produce con la respiraci¨®n

A este congreso se han presentado m¨¢s de 1.500 aportaciones, agrupadas en 15 categor¨ªas distintas que abarcan desde la epidemiolog¨ªa y el tabaquismo al tratamiento de la enfermedad avanzada, las nuevas dianas terap¨¦uticas o la aplicaci¨®n de marcadores predictivos de respuesta, adem¨¢s de los avances en biolog¨ªa molecular.

- Diagn¨®stico e irradiaci¨®n. Se han presentado novedades muy destacadas, entre ellas nuevas t¨¦cnicas de visi¨®n endobronquial para la detecci¨®n precoz, as¨ª como para mayor eficiencia en la identificaci¨®n anat¨®mica endoluminal del tumor y una mayor productividad en la obtenci¨®n de tejido tumoral. Tambi¨¦n se han presentado t¨¦cnicas de navegaci¨®n electromagn¨¦tica por broncoscopio, y de ecograf¨ªa endobronquial y broncoscopio con autofluorescencia. Entre las nuevas t¨¦cnicas de imagen sobresale sin duda la aplicaci¨®n del PET-TAC, que integra ambas t¨¦cnicas radiogr¨¢ficas y que analiza el comportamiento din¨¢mico y metab¨®lico del tumor. Tambi¨¦n se ha revelado extraordinariamente ¨²til en el an¨¢lisis de la respuesta a los tratamientos combinados de irradiaci¨®n y quimioterapia.

En los avances en t¨¦cnicas de irradiaci¨®n sobresalen las de planificaci¨®n en cuatro dimensiones en lugar de tres (4-D), y los estudios de aumento de dosis y de modulaci¨®n de la intensidad de la dosis para preservar las estructuras anat¨®micas normales. En los nuevos conceptos de irradiaci¨®n, adquiere gran importancia reducir los vol¨²menes que irradiar a la par que aumentar la intensidad en el tumor. Tambi¨¦n constituye un avance muy significativo la irradiaci¨®n del tumor en el momento oportuno, porque el pulm¨®n no es un ¨®rgano est¨¢tico y durante la respiraci¨®n la mayor¨ªa de tumores pulmonares se desplazan con el movimiento respiratorio. Esto implica que con las t¨¦cnicas actuales de irradiaci¨®n se tienen que utilizar grandes vol¨²menes para incluir el tumor en el campo de irradiaci¨®n, so pena de incurrir en una irradiaci¨®n sub¨®ptima al no poderse alcanzar partes del tumor a causa de los movimientos respiratorios. Por eso son muy importantes las t¨¦cnicas que permiten disparar la irradiaci¨®n s¨®lo en el momento preciso en que el pulm¨®n queda inm¨®vil entre los ciclos respiratorios.

Uno de los ¨¢mbitos en los que m¨¢s empe?o hay en mejorar la supervivencia es en los estadios incipientes de c¨¢ncer. Se sabe que a pesar de una cirug¨ªa perfecta, un n¨²mero importante de pacientes sufre recidiva de la enfermedad. Esto viene condicionado por la identificaci¨®n de met¨¢stasis en los ganglios tor¨¢cicos durante la intervenci¨®n quir¨²rgica. En el congreso se presentaron los resultados de un estudio de quimioterapia posoperatoria preventiva de dicha recidiva con vinorelbina / cisplatino. Este estudio, conocido como ANITA y que cuenta con 10 a?os de seguimiento principalmente en Francia, Espa?a, Italia y Polonia, ha demostrado el efecto beneficioso de la quimioterapia adyuvante en pacientes intervenidos que tienen ganglios afectados. Este estudio apunta por primera vez al beneficio sin¨¦rgico de la radioterapia posoperatoria cuando hay ganglios mediast¨ªnicos metast¨¢sicos.

En el ¨¢mbito quir¨²rgico el aspecto m¨¢s remarcable es la preservaci¨®n de tejido. Se demostr¨® que tras una quimioterapia de inducci¨®n la cirug¨ªa posterior tiene que ser en forma de lobectom¨ªa, es decir, la extirpaci¨®n de un l¨®bulo del pulm¨®n en lugar de todo el pulm¨®n (neumonectom¨ªa) para obtener la m¨¢xima eficacia.

- Tratamientos combinados. En referencia a los tratamientos combinados de quimioterapia y radioterapia, se demostr¨® que la consolidaci¨®n con docetaxel tras la administraci¨®n concomitante de quimioradioterapia mejora claramente la supervivencia de los enfermos con c¨¢ncer de pulm¨®n localmente avanzado. Dicha estrategia terap¨¦utica se consolida hoy por hoy como una de las mejores bazas para esta situaci¨®n concreta.

En c¨¢ncer de pulm¨®n diseminado con met¨¢stasis a ¨®rganos alejados se han presentado resultados que ya se expusieron en el congreso americano de oncolog¨ªa m¨¦dica (ASCO) celebrado en mayo en Orlando: la adici¨®n a la quimioterapia de un nuevo f¨¢rmaco que ataca la nutrici¨®n vascular del tumor (bevacizumab) a?ade un beneficio sustancial en la supervivencia.

Aparecen adem¨¢s nuevas l¨ªneas de investigaci¨®n muy atractivas. Ahora se sabe, por ejemplo, que una mayor¨ªa de tumores de pulm¨®n pueden sobreexpresar receptores hormonales como los de estr¨®genos o aromatasa y que ello guarda relaci¨®n con la expresi¨®n del receptor del factor de crecimiento epid¨¦rmico (EGFR). Otro campo de inter¨¦s es la utilizaci¨®n de vacunas, entre ellas vacunas dirigidas a ant¨ªgenos tumorales, que han demostrado un aumento de supervivencia en pacientes tras quimioradioterapia. Tambi¨¦n son de inter¨¦s las vacunas dirigidas a unos nuevos ant¨ªgenos conocidos como toll-like receptors: los primeros resultados apuntan a un aumento de respuesta cuando se combina con la quimioterapia.

- Biolog¨ªa molecular. En biolog¨ªa tumoral tambi¨¦n se observan importantes avances. Entre ellos una v¨ªa de activaci¨®n del c¨¢ncer de pulm¨®n que se conoce como la v¨ªa Wnt, que cuando es activa induce la estimulaci¨®n de m¨²ltiples se?ales en las c¨¦lulas tumorales para su proliferaci¨®n y resistencia a la quimioterapia. La metilaci¨®n (anulaci¨®n) del gen supresor WIF-1 es el responsable principal de la activaci¨®n de dicha v¨ªa tumoral. Otros trabajos han estudiado las alteraciones que inducen las mutaciones del gen LKB1, que realiza m¨²ltiples funciones y su conocimiento es vital para el control del c¨¢ncer y en particular del de pulm¨®n.

Aspectos rese?ables de gran inter¨¦s para el lector y las familias de los pacientes, son el futuro de la quimioterapia y la adecuada selecci¨®n de enfermos para la optimizaci¨®n del uso de la quimioterapia y de los nuevos f¨¢rmacos dirigidos a determinadas dianas moleculares del tumor. El Grupo Espa?ol de C¨¢ncer de Pulm¨®n (GECP) fue sobresaliente en sus aportaciones, con la exposici¨®n de la experiencia en perfiles de metilaci¨®n en el ADN circulante del suero. Tambi¨¦n puso de manifiesto la importancia de la concentraci¨®n del ADN circulante y niveles s¨¦ricos de VEGF y EGFR.

El grupo espa?ol ha culminado el primer estudio mundial de quimioterapia individualizada en pacientes con c¨¢ncer de pulm¨®n diseminado. Dicho trabajo se inici¨® en el a?o 2001 y ha incluido a m¨¢s de 400 enfermos. La base del estudio radica en un concepto totalmente nuevo que estriba en la necesidad de poder analizar tejido del tumor para las variantes gen¨¦ticas que predicen el tipo de quimioterapia a la que el paciente pueda responder mejor. Los resultados de los primeros 264 enfermos demuestran claramente que la quimioterapia individualizada con docetaxel/cisplatino dobla la posibilidad de respuesta con relaci¨®n a una quimioterapia est¨¢ndar cuando los niveles de expresi¨®n de mRNA del gen ERCC1 son bajos.

Con esta aportaci¨®n, el GECP puede determinar un cambio en la pr¨¢ctica cl¨ªnica al demostrar que la quimioterapia individualizada debe ser una pr¨¢ctica habitual. Asimismo, un estudio farmacogen¨¦tico del GECP con docetaxel/cisplatino basado en los resultados del polimorfismo del gen XPD demuestra por primera vez que los resultados de la quimioterapia son distintos seg¨²n las variantes de este gen, que se identifica en el ADN normal de la sangre perif¨¦rica.

- An¨¢lisis de mutaciones.

Docenas de trabajos aportaron tambi¨¦n informaci¨®n acerca del gran descubrimiento que tuvo lugar el a?o pasado sobre las mutaciones del gen EGFR en c¨¢ncer de pulm¨®n. Tales mutaciones se concentran en un subgrupo de pacientes con adenocarcinoma, especialmente en adenocarcinoma de no fumador o exfumador, y su presencia supone una respuesta y una supervivencia excepcional a f¨¢rmacos que se administran por v¨ªa oral como gefitinib o erlotinib.

En la sesi¨®n plenaria, el GECP explic¨® el gran esfuerzo que se est¨¢ realizando en Espa?a para que se determine dicha mutaci¨®n en todos los enfermos con adenocarcinoma de pulm¨®n. Desde el mes de abril se han determinado en el laboratorio de biolog¨ªa molecular del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona las mutaciones en m¨¢s de 230 pacientes espa?oles. La frecuencia de dichas mutaciones por el momento es del 15% y alcanza el 60% en adenocarcinomas de pulm¨®n de no fumadores y el 30% en ex fumadores.

Las respuestas al tratamiento oral con erlotinib son muy superiores a las que se acostumbran a ver con la quimioterapia, incluyendo la desaparici¨®n de met¨¢stasis cerebrales y una esperanza de supervivencia nunca vista hasta ahora. Un aspecto notorio en pacientes cuyos tumores presentan dichas mutaciones es que no precisan de quimioterapia o radioterapia. El ritmo de recepci¨®n de biopsias para la determinaci¨®n de dichas mutaciones es de cuatro o cinco por d¨ªa.

La senda para la curaci¨®n del c¨¢ncer de pulm¨®n ya est¨¢ trazada. La identificaci¨®n de m¨²ltiples mutaciones en otros genes y el desarrollo de f¨¢rmacos para c¨¢nceres con alteraciones gen¨¦ticas espec¨ªficas est¨¢ en curso. Este nuevo conocimiento de la oncolog¨ªa pulmonar implica un esfuerzo tit¨¢nico por parte de todos y el concurso de los cirujanos tor¨¢cicos, que pueden aportar una cirug¨ªa diagn¨®stica para la obtenci¨®n de tejido; de los neum¨®logos, que con las nuevas t¨¦cnicas de visualizaci¨®n endosc¨®pica pueden obtener una mayor cantidad de tejido del tumor para an¨¢lisis gen¨¦ticos, y la de los abnegados anatomopat¨®logos, para la correcta cesi¨®n de tejido y la exquisita identificaci¨®n histopatol¨®gica de los tumores.