El genoma humano induce a replantear el concepto de gen

A medida que se adentran en los entresijos del genoma humano los investigadores van encontrando un grado de complejidad mayor. Es una regla que se est¨¢ cumpliendo, una vez m¨¢s, con los resultados del consorcio internacional Encode (acr¨®nimo construido con Enciclopedia de Elementos de ADN), iniciado en 2003 para catalogar todos los elementos presentes en el genoma que cumplen una funci¨®n biol¨®gica. Es un objetivo ambicioso pero que ya est¨¢ dando sus primeros frutos, presentados en la IV Conferencia Europea de Biolog¨ªa Computacional celebrada recientemente en Madrid. Los investigadores han descubierto que en el genoma se lee mucha m¨¢s informaci¨®n de la que finalmente se traduce en genes. Nadie sabe a¨²n por qu¨¦, pero para algunos indica que habr¨ªa que replantear el concepto de gen.

Ya desde que se public¨® el primer borrador del genoma humano, en 2001, los investigadores sospechan que no todos los elementos funcionales del genoma est¨¢n en los genes. Antes de tener el genoma se estimaba que deb¨ªa haber entre 100.000 y 150.000 genes humanos, pero la cifra final resulta estar pr¨®xima a los 22.000, aunque a¨²n no se sabe exactamente, porque las se?ales que marcan en el genoma d¨®nde est¨¢ un gen son a veces demasiado dif¨ªciles de detectar para las computadoras. En cualquier caso los genes son alrededor de un 1,5% del genoma, y el resto suele llamarse ADN chatarra o ADN basura.

Pero en los ¨²ltimos a?os se han encontrado "fuertes evidencias" -informa Encode- de que "otras partes del genoma tienen funciones importantes, aunque hay muy poca informaci¨®n sobre d¨®nde est¨¢n y c¨®mo trabajan estos otros elementos funcionales". Encontrarlos es el objetivo del citado consorcio, integrado por muchos de los organismos que participaron en la secuenciaci¨®n del genoma. Pero se reconoce que no es f¨¢cil. Uno de los principales obst¨¢culos es que no hay un ¨²nico m¨¦todo experimental al que recurrir, sino que deben de combinarse muchos, algunos demasiado caros para aplicarlos a la ristra de 3.000 millones de pares de bases que es el genoma humano. Adem¨¢s, muchos elementos funcionales s¨®lo est¨¢n activos en algunos tipos de c¨¦lulas o en etapas precisas del desarrollo, lo que implica que har¨¢ falta analizar muchos tipos de muestras biol¨®gicas.

Por ahora, en una fase piloto que durar¨¢ a¨²n un a?o m¨¢s, los investigadores han decidido concentrarse en 44 regiones que cubren en total un 1% del genoma, unos 30 millones de pares de bases. Y los resultados est¨¢n alimentando ya discusiones cient¨ªficas.

Tom Gingeras, de la empresa Affimetrix, expuso en el congreso de Madrid uno de los m¨¢s llamativos. "La lista que tenemos hoy de ADN que se transcribe en ARN, el transcriptoma, no est¨¢ completa. Hay mucho ADN que se transcribe en ARN que no codifica para prote¨ªnas. Lo que vemos es que hay el doble de transcripci¨®n de lo que esperar¨ªamos, y sospechamos que debe de haber mucha m¨¢s a¨²n", dice Gingeras.

Las preguntas surgen enseguida. Si no codifica para prote¨ªnas, ?Para qu¨¦ sirve este ARN? A¨²n no hay respuesta. Y es aqu¨ª donde empieza el debate. El ARN es la mol¨¦cula formada por una sola hebra de bases qu¨ªmicas que hace de templete para trasladar la informaci¨®n del ADN a la m¨¢quina de ensamblado de prote¨ªnas de la c¨¦lula. Pero Gingeras defiende que debe de hacer mucho m¨¢s que eso. "No es nada ins¨®lito atribuir muchas funciones a la mol¨¦cula de ARN", afirma este experto, y recuerda que una de las hip¨®tesis acerca del origen de la vida en la Tierra se basa en las m¨²ltiples capacidades de la mol¨¦cula de ARN.

Es una opini¨®n que comparte Alfonso Valencia, director del Instituto Nacional de Bioinform¨¢tica (INB) y uno de los organizadores del congreso: "Durante los ¨²ltimos a?os se ha hecho evidente que hay ARN que no producen prote¨ªnas y son muy importantes. Lo que no se sab¨ªa es que hubiera tantos y de clases tan diversas".

Una postura en el debate, por tanto, es que la funci¨®n de este ARN que no se traduce en prote¨ªnas es importante, aunque a¨²n no se sepa cu¨¢l es. Gingeras relaciona el hallazgo de este ARN extra con otros recientes, como el de que un mismo gen puede transcribirse de maneras diferentes y, por tanto, dar lugar a prote¨ªnas distintas. De ah¨ª concluye que tal vez haya que replantearse el concepto de gen.

"La definici¨®n de gen tiene un significado espec¨ªfico, es la parte del genoma que transfiere la informaci¨®n. Pero ahora sabemos que una porci¨®n del genoma puede dar lugar a prote¨ªnas muy distintas. ?Son entonces genes distintos? Y si lo hacen, ?multiplicamos el n¨²mero de genes por el n¨²mero de versiones de cada uno? Pero tal vez el ¨¢tomo del genoma, lo que determina el fenotipo, no es el gen, lo que se transcribe Y si es as¨ª, ?incluimos tambi¨¦n a los ARN que no se traducen en prote¨ªnas? ?Tal vez tengamos cientos de miles de genes!", dice Gingeras.

Ewan Birney, del Laboratorio Europeo de Biolog¨ªa Molecular, no est¨¢ de acuerdo. "Ahora ya me creo los datos, son correctos. Efectivamente, hay m¨¢s transcripci¨®n. Pero es algo que no tiene ning¨²n efecto sobre el fenotipo y por tanto la evoluci¨®n no lo ve". Se trata, dice, de una transcripci¨®n neutral, y Birney la relaciona con un fen¨®meno en cierto modo opuesto al de que un mismo gen d¨¦ lugar a muchas prote¨ªnas distintas: el de que dos secuencias -dos genes- distintas, puedan dar lugar a prote¨ªnas con la misma funci¨®n. "En los sesenta se pensaba que cada amino¨¢cido es clave para la evoluci¨®n, pero en los setenta se vio que no, que la mayor¨ªa de los cambios en los amino¨¢cidos no es importante, es neutral. Yo traslado este concepto a otros niveles de informaci¨®n en el genoma, adem¨¢s de en la secuencia", explica Birney.

Pero ?de verdad no generan cambios en el fenotipo de un organismo los ARN que no se traducen en prote¨ªnas? Gingeras no est¨¢ seguro. "Tenemos una tendencia enorme a clasificar como no relevante lo que no entendemos. En este caso tal vez simplemente no sepamos medir el efecto de lo que se transcribe en el organismo, no tengamos a¨²n el instrumento para hacerlo".

A Valencia le interesa especialmente otra nueva forma de entender el gen, una forma m¨¢s "probabil¨ªstica". Los genes en el genoma no tienen una estructura clara, una secuencia de bases que empieza y termina y ya est¨¢; generalmente las partes del gen que se traducen, los exones, est¨¢n interrumpidas por bases que no se leen -los intrones-. A la hora de ser traducidos no siempre se tienen en cuenta todos los exones del gen, y esa es una de las razones por las que las prote¨ªnas producto del mismo gen puedan ser distintas. Los investigadores a¨²n no saben por qu¨¦ a veces un gen es traducido de una forma y a veces de otra. "Tal vez un gen sea la probabilidad con la que se asocian esos fragmentos, una proporci¨®n que puede cambiar en una enfermedad como el c¨¢ncer, modificando el tipo de prote¨ªnas que se producen", dice Valencia.