Los genes del c¨¢ncer muestran sus secretos

Jay Weinstein descubri¨® que padec¨ªa leucemia mieloide cr¨®nica en 1996, dos semanas antes de su boda. Era bombero en Nueva York, y cre¨ªa tener una salud de hierro. Pero descubri¨® que sus opciones de curaci¨®n eran escasas. El ¨²nico tratamiento que pod¨ªa salvarlo era el transplante de m¨¦dula ¨®sea, pero para eso necesitaba un donante, y ¨¦l no lo ten¨ªa. En 1999, su enfermedad se acercaba a la fase terminal. Tal vez le quedaran semanas de vida. Entonces tuvo un golpe de suerte. Consigui¨® convertirse en uno de los ¨²ltimos pacientes que entraron en el estudio preliminar de la Universidad de Salud y Ciencias de Oreg¨®n para probar un f¨¢rmaco experimental. Weinstein sigue vivo y sigue tomando el medicamento imatinib, comercializado con el nombre de Gleevec. Su fabricante, Novartis, se lo proporciona gratuitamente por haber participado en el ensayo cl¨ªnico.

Los c¨¢nceres se van a curar uno a uno cuando se ataquen sus anomal¨ªas gen¨¦ticas

Lo que parec¨ªa un escudo que proteg¨ªa las c¨¦lulas cancerosas resulta ser algo fr¨¢gil

Brian Druker, del Instituto Oncol¨®gico de la universidad que dirigi¨® el estudio del Gleevec, considera a Weinstein pionero en una nueva frontera de la ciencia. Su tratamiento no se basaba en hacer estallar las c¨¦lulas cancerosas con violenta quimioterapia o radiaci¨®n, sino en utilizar una especie de navaja molecular para cortarlas. ?se, dicen Druker y otros, es el primer fruto de un nuevo conocimiento del c¨¢ncer como enfermedad gen¨¦tica. Pero si bien el c¨¢ncer es una enfermedad gen¨¦tica, no se parece a ninguna otra en medicina. Con el c¨¢ncer, una persona tal vez herede la predisposici¨®n que ayuda a poner en marcha el proceso, pero pueden pasar d¨¦cadas hasta acumular las mutaciones adicionales necesarias para provocar un tumor. Por eso, dicen los cient¨ªficos, el c¨¢ncer ataca normalmente a personas mayores y necesita un elemento de mala suerte. "Tienen que producirse mutaciones en el lugar y en el momento equivocados", explica Druker.

Otras enfermedades gen¨¦ticas pueden suponer uno o dos cambios gen¨¦ticos; en el c¨¢ncer, muta o se reproduce una gran cantidad de genes y enormes porciones de material gen¨¦tico se reconfiguran. En otras enfermedades gen¨¦ticas, las alteraciones de los genes incapacitan a las c¨¦lulas; en el c¨¢ncer, los cambios gen¨¦ticos les dan una especie de superpoder. Al principio, cuando los cient¨ªficos empezaron a captar la complejidad de la gen¨¦tica del c¨¢ncer, se desesperaron. "Si hay 100 anomal¨ªas gen¨¦ticas, son 100 cosas que hay que arreglar para curar el c¨¢ncer", dice Todd Golub, onc¨®logo del Instituto Oncol¨®gico Dana-Farber de Boston. "Es una idea aterradora".

Para complicar m¨¢s las cosas, descubrieron que los cambios gen¨¦ticos experimentados en el tumor de un paciente eran diferentes a los de otro paciente con el mismo tipo de c¨¢ncer. Eso condujo a nuevas preguntas. ?Iba cada paciente a constituir un caso ¨²nico? ?Necesitar¨ªan los investigadores descubrir nuevos f¨¢rmacos para cada uno?

"Se pens¨® que era un problema desesperadamente intratable y demasiado complicado para llegar a solucionarlo alguna vez", recuerda Golub. Pero para asombro suyo, los cient¨ªficos est¨¢n ahora descubriendo que desenmara?ar la gen¨¦tica del c¨¢ncer no es imposible. De hecho, dicen, lo que parec¨ªa un escudo impenetrable que proteg¨ªa las c¨¦lulas cancerosas resulta ser fr¨¢gil. Y aquellas c¨¦lulas cancerosas aparentemente insensibles, dice Golub, "est¨¢n muy preparadas para morir".

La historia de los genes y el c¨¢ncer, como la mayor¨ªa de las historias en ciencia, supone muchos descubrimientos a lo largo de muchos a?os. Pero en cierto sentido, tiene sus ra¨ªces en la d¨¦cada de 1980, con la audaz decisi¨®n de Bert Vogelstein, de la Universidad Johns Hopkins, de reunir las trayectorias moleculares que conducen al c¨¢ncer. Para ello se centraron en el c¨¢ncer de colon hasta descubrir que aunque hay cientos de mutaciones, y supresiones y reconfiguraciones generalizadas, resulta que los cambios cruciales que convierten una c¨¦lula del colon en cancerosa siguen s¨®lo cinco trayectorias. Hay docenas de maneras de desactivar esas trayectorias, pero son meramente medios diferentes para llegar al mismo fin. Las personas con predisposici¨®n heredada al c¨¢ncer de colon empiezan con una mutaci¨®n gen¨¦tica que sit¨²a a sus c¨¦lulas en una de esas trayectorias. Unas cuantas mutaciones aleatorias m¨¢s y las c¨¦lulas pueden volverse cancerosas. La historia del c¨¢ncer de colon, explica Druker, "es exactamente el paradigma que necesitamos para todos los c¨¢nceres en todas las fases".

Pero los cient¨ªficos estaban atascados. ?Qu¨¦ deb¨ªan hacer a continuaci¨®n? ?C¨®mo se aplicaba lo que ocurre en el c¨¢ncer de colon a otros c¨¢nceres? Si ten¨ªan que repetir una y otra vez la historia del c¨¢ncer de colon, y descubrir en cada caso las alteraciones gen¨¦ticas, necesitar¨ªan d¨¦cadas para cualquier avance. El punto de inflexi¨®n se alcanz¨® hace poco, con la llegada de nueva tecnolog¨ªa. Usando microarrays o chips g¨¦nicos (peque?as astillas de vidrio o de nailon que se pueden revestir con todos los genes humanos conocidos), los cient¨ªficos pueden ahora descubrir cada gen activo en una c¨¦lula cancerosa, y qu¨¦ porciones de los genes est¨¢n ampliadas o suprimidas. Con otro m¨¦todo, denominado interferencia del ARN, los investigadores pueden eliminar cualquier gen y ver qu¨¦ le ocurre a una c¨¦lula. Y los nuevos m¨¦todos de secuenciaci¨®n del ADN permiten empezar a preguntar qu¨¦ cambios se han producido en un gen.

El Instituto Nacional del C¨¢ncer y Instituto Nacional para la Investigaci¨®n del Genoma Humano de EE UU anunciaron recientemente un proyecto piloto de tres a?os para seguir las aberraciones gen¨¦ticas de las c¨¦lulas cancerosas. El proyecto, explica Druker, es "el primer paso para identificar todos los talones de Aquiles de los c¨¢nceres".

Resolver el problema del c¨¢ncer no ser¨¢ sencillo, opina Golub, pero, a?ade, "por primera vez, tenemos las herramientas necesarias para atajar el problema, y si la comunidad investigadora se une para descubrir la base gen¨¦tica del c¨¢ncer, pienso que cambiar¨¢ para siempre la opini¨®n que tenemos sobre la enfermedad". Seg¨²n los cient¨ªficos, ya se han establecido los principios. Lo que falta son los elementos espec¨ªficos: las alteraciones gen¨¦ticas que podr¨ªan ser blanco de los f¨¢rmacos. "Estamos cerca de poder abarcar todo el problema del c¨¢ncer", afirma Robert Weinberg, catedr¨¢tico de Biolog¨ªa en el Massachussets Institute of Technology (MIT) y miembro del Instituto Whitehead. "Hemos completado la lista de c¨¦lulas cancerosas necesarias para producir un tumor maligno", dice. "Y eso era impensable hace cinco a?os".El c¨¢ncer es, pues, la consecuencia de una serie limitada de mutaciones. Al final, todos esos genes alterados pueden acabar siendo la perdici¨®n de las c¨¦lulas cancerosas, dicen los investigadores. "Las c¨¦lulas malignas tienen muchos talones de Aquiles", explica Golub. "Pueden hacer falta dos docenas de mutaciones para producir c¨¢ncer, todas ellas necesarias para la supervivencia de las c¨¦lulas cancerosas".

El Gleevec, afirman los investigadores, fue la primera prueba de esta idea: destruye un producto g¨¦nico, la kinasa abl, que abunda en la leucemia mieloide cr¨®nica. Pero no es perfecto. Sale caro (unos 21.500 euros al a?o) y no asegura una curaci¨®n total: algunas c¨¦lulas cancerosas permanecen al acecho, inactivas pero dispuestas a activarse si se interrumpe la medicaci¨®n, as¨ª que los pacientes deben tomarlo a diario durante toda la vida. Y algunos enfermos tratados est¨¢n ahora desarrollando resistencia al Gleevec. Pero sin el Gleevec, a?ade el investigador, estar¨ªan casi todos muertos.

Golub y otros especialistas consideran que el Gleevec da una idea de lo que es posible en las terapias contras el c¨¢ncer. El tratamiento no depender¨¢ de d¨®nde empiece el c¨¢ncer -mama, colon, pulmones- sino de la ruta molecular alterada. "Est¨¢ empezando a centrarse en c¨®mo podr¨ªamos enfocar el problema en cada caso", dice Golub. "Los diferentes c¨¢nceres van a caer uno a uno cuando nos centremos en las anomal¨ªas moleculares que los provocan". Algunas terapias oncol¨®gicas tal vez tengan que tomarse de por vida, convirtiendo al c¨¢ncer en una enfermedad cr¨®nica. "Ver el c¨¢ncer convertido en algo parecido a lo que ha ocurrido con el sida no ser¨ªa sorprendente", opina Golub. "?Significa eso una curaci¨®n? No necesariamente. Quiz¨¢ veamos pacientes en tratamiento oncol¨®gico hasta que mueran de otra cosa".

Esto es lo que el bombero Jay Weinstein espera que ocurra en su caso. El c¨¢ncer sigue ah¨ª: nuevas pruebas, exquisitamente sensibles, siguen encontrando unas cuantas c¨¦lulas acechando en su m¨¦dula ¨®sea. Y el Gleevec ha provocado efectos secundarios: dice que los dedos de las manos y los pies se le paralizan unos segundos, y a veces tiene diarrea. "Pero hay cosas que apartas de la mente porque la vida es muy buena", dice.

? The New York Times