Hallada una clave de la resistencia del c¨¢ncer a la quimioterapia

Por qu¨¦ se administran dosis muy elevadas de quimioterapia para lograr que el tratamiento contra el c¨¢ncer funcione? Un grupo de investigadores de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona (UAB) ha dado con la respuesta: los tumores usan mecanismos de resistencia a estos f¨¢rmacos.

Durante cuatro a?os, el Grupo de Mutag¨¦nesis de la UAB ha estudiado esos mecanismos y ya ha obtenido resultados en c¨¦lulas de tumores de mama y de p¨¢ncreas. Su trabajo aparece publicado en The EMBO Journal, donde se describe c¨®mo las prote¨ªnas de la ruta Fanconi/BRCA reconocen la presencia de mutaciones gen¨¦ticas generadas por la quimioterapia para repararlas. Los investigadores han observado c¨®mo alterar este mecanismo para aumentar la sensibilidad de las c¨¦lulas tumorales a los f¨¢rmacos.

Este grupo ha estudiado c¨¦lulas de pacientes con una rara enfermedad, la anemia de Fanconi, caracterizada por anemia progresiva, predisposici¨®n al c¨¢ncer e hipersensibilidad a agentes antitumorales. Cuando estos pacientes padecen c¨¢ncer, el pron¨®stico suele ser bastante malo debido a que no toleran las dosis habituales de quimioterapia. Saber por qu¨¦ las c¨¦lulas de pacientes con anemia de Fanconi sucumben a la quimioterapia con tanta facilidad abre el camino para comprender qu¨¦ mecanismos hacen resistentes a los tumores.

B¨¢sicamente, lo que hacen muchos quimioter¨¢picos contra el c¨¢ncer es unirse a los ¨¢cidos nucleicos e impedir que este ADN tumoral pueda replicarse, ya que le producen mutaciones. Como contrapartida, los f¨¢rmacos tambi¨¦n act¨²an contra otras c¨¦lulas del organismo que tambi¨¦n se dividen, como las precursoras del cabello. El gran inconveniente es que muchas de esas mutaciones inducidas por la quimioterapia y que acabar¨ªan matando al tumor son reparadas por esos mecanismos.

Los investigadores han descubierto que uno de los instrumentos m¨¢s importantes de resistencia a los f¨¢rmacos es la ruta supresora del c¨¢ncer denominada Anemia de Fanconi/BRCA, en la que el gen Fanconi D2, uno de los 13 genes que provoca esta anemia, es el m¨¢s activo.

"Si bloqueamos a este gen, la c¨¦lula cancerosa ser¨¢ m¨¢s vulnerable a la quimioterapia". explica Jordi Surrall¨¦s, director del grupo de investigadores. Sus estudios preliminares indican que al reducir un 50% esa prote¨ªna en c¨¦lulas tumorales, la quimioterapia es hasta tres veces m¨¢s eficaz.

En otras palabras: estudiar la biolog¨ªa molecular de esa ruta es biom¨¦dicamente importante "no s¨®lo para enfermos con anemia de Fanconi, sino para comprender las causas de un gran n¨²mero de c¨¢nceres hereditarios y hacer m¨¢s efectiva la quimioterapia".

En c¨¦lulas in vitro, se ha probado que la quimioterapia extra que evita los mecanismos oscila entre 10 a 100 veces m¨¢s. En algunos tumores, por ejemplo en una proporci¨®n de tumores de ovario, estos mecanismos de defensa no funcionan y son exquisitamente sensibles a la quimioterapia, a?ade.

Pero una de las grandes dificultades para estudiar la ruta Fanconi/BRCA es su elevada complejidad bioqu¨ªmica por su elevado n¨²mero de genes Fanconi descritos. Adem¨¢s, tres de estos genes causan propensi¨®n hereditaria al c¨¢ncer de mama en portadores asintom¨¢ticos. Se calcula que el 5-10% de los c¨¢nceres de mama, ovario o colon tienen origen en este tipo de genes. En la UAB se investiga la t¨¦cnica de interferencia de ARN como estrategia para eliminar espec¨ªficamente ese gen, mientras que el grupo de Alan D. D'Andrea, del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estados Unidos), analiza miles de peque?as mol¨¦culas para conseguir f¨¢rmacos que puedan inhibir alguno de los pasos de esa ruta, "c¨®cteles de drogas que podr¨ªan usarse dentro de poco para aumentar la sensibilidad a la quimioterapia".