C¨¦lulas madre sin embriones

La ciencia dio ayer uno de esos saltos que marcan historia. Dos equipos cient¨ªficos diferentes, con procedimientos distintos, han logrado reprogramar c¨¦lulas de la piel humana en c¨¦lulas madre capaces de diferenciarse en cualquier tejido del cuerpo humano. Han conseguido darle la vuelta al reloj del desarrollo biol¨®gico y convertir una c¨¦lula som¨¢tica ya diferenciada, en este caso una simple c¨¦lula de la piel, en una c¨¦lula que se comporta y act¨²a como si fuera embrionaria, es decir, capaz de convertirse de nuevo en c¨¦lula cardiaca, ¨®sea, neurona o de cualquier otro tipo. Con este paso, calificado de revolucionario por la comunidad cient¨ªfica, la medicina regenerativa se acerca m¨¢s a su objetivo final: la posibilidad de crear tejidos humanos para reparar ¨®rganos da?ados a partir del material gen¨¦tico del propio paciente, lo que evitar¨¢ cualquier tipo de rechazo.

Los expertos espa?oles juzgan el hallazgo "muy, muy importante"

Dos equipos logran revertir el proceso de diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas

Para obtener tejidos humanos no ser¨¢ necesario crear ni destruir embriones

El experimento de laboratorio no puede ser aplicado a¨²n en la cl¨ªnica

La clonaci¨®n terap¨¦utica puede haberse quedado obsoleta

L¨®pez Barneo: "La disputa que ha entorpecido la ciencia es est¨¦ril"

El avance supone un giro copernicano en la investigaci¨®n porque permite obtener c¨¦lulas madre sin necesidad de recurrir a las t¨¦cnicas de clonaci¨®n ni utilizar embriones u ovocitos. Ello permitir¨¢ adem¨¢s sortear los obst¨¢culos ¨¦ticos y log¨ªsticos que han llevado de cabeza a tantos cient¨ªficos y, en algunos casos, les ha privado de financiaci¨®n. Con este hallazgo, toda la pol¨¦mica sobre el uso de embriones se disuelve como un azucarillo en el agua y podr¨ªa dejar obsoleta en poco tiempo la t¨¦cnica de la clonaci¨®n terap¨¦utica.

Pero vayamos por partes. Para poder crear un tejido a partir de las c¨¦lulas madre es preciso llegar a conocer y dominar las misteriosas reglas que llevan incorporadas las c¨¦lulas de un embri¨®n para que, en un momento determinado del proceso de crecimiento en el ¨²tero materno, cada una de ellas vaya al lugar que le corresponde, los cardioblastos al coraz¨®n, las neuronas al cerebro, y comiencen a cumplir sus funciones, es decir, comiencen a latir en el caso de las c¨¦lulas cardiacas, o emitir se?ales en el caso de las neuronales. Reproducir ese proceso fuera del ¨²tero, en laboratorio, es lo que hab¨ªa logrado la medicina regenerativa utilizando embriones sobrantes de los programas de fecundaci¨®n asistida. Fue maravilloso en su momento comprobar c¨®mo una masa inerte de c¨¦lulas cultivadas comenzaba a latir sobre una placa de Petri como si fuera un coraz¨®n. Por este procedimiento se han obtenido centenares de l¨ªneas de c¨¦lulas madre en todo el mundo, media docena de ellas en Espa?a. Pero los cient¨ªficos no conoc¨ªan exactamente qu¨¦ mecanismos hac¨ªan posible la diferenciaci¨®n celular y, por tanto, sin conocer el mecanismo ni como iniciarlo, nunca ser¨ªan capaces de controlar el proceso.

Ese es el gran salto que se ha dado ahora, y adem¨¢s en c¨¦lulas humanas. Dos equipos cient¨ªficos, uno japon¨¦s y otro norteamericano, han logrado revertir el proceso y convertir una c¨¦lula adulta en c¨¦lula embrionaria pluripotencial. Los equipos de Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kioto, en Jap¨®n, y el de James Thomson, de la Universidad de Wisconsin, en Estados Unidos han conseguido obtener c¨¦lulas madre, no a partir de un embri¨®n, sino a partir de c¨¦lulas som¨¢ticas de la piel.

El equipo de Yamanak tom¨®, seg¨²n publica en la revista Cell, c¨¦lulas de la piel de una mujer de 36 a?os y de tejido conectivo de un hombre de 69, e introdujo en su interior cuatro genes que est¨¢n implicados en el proceso de diferenciaci¨®n celular. Para introducir estos genes en el interior de la c¨¦lula utiliz¨® como vector un retrovirus. La acci¨®n de estos genes puso en marcha un mecanismo de reprogramaci¨®n que hizo regresar la c¨¦lula a una fase equivalente a la embrionaria, por eso se les ha llamado c¨¦lulas madre inducidas. La c¨¦lula ya diferenciada de la piel se convirti¨® as¨ª en una c¨¦lula madre pluripotencial capaz de convertirse de nuevo, no ya en piel, sino en cualquiera de los otros 220 tipos de c¨¦lulas que tiene el organismo.

Aplicando dos de esos mismos genes y otros dos distintos, el equipo de James Thomson ha logrado el mismo proceso, seg¨²n explic¨® ayer la investigadora Junying Yu, que figura como primera firmante del trabajo publicado en revista Science. Janying Yu ha utilizado c¨¦lulas de piel fetal y c¨¦lulas del prepucio de un ni?o reci¨¦n nacido. El resultado ha sido el mismo, con genes distintos, lo cual refuerza la certeza del experimento, pero tambi¨¦n indica que en el proceso intervienen muchos m¨¢s factores que a¨²n se desconocen. Lo que hacen estos cuatro genes, seg¨²n Junyuing Yu, es activar el mecanismo.

El equipo de Thomson ten¨ªa identificados 14 genes presumiblemente implicados en el proceso de diferenciaci¨®n, "pero s¨®lo cuatro fueron suficientes para iniciar el proceso", explic¨® ayer Yu. Yamanaka utiliza tambi¨¦n cuatro, pero s¨®lo dos son comunes a los usados por Yu.

Ambos equipos han conseguido pues que la c¨¦lula haga el camino de ida y vuelta. Se ha encontrado una llave que abre el portal. Ahora hay que seguir subiendo la escalinata de la reprogramaci¨®n para descifrar todos sus secretos.

La noticia fue un¨¢nimemente elogiada ayer en medios cient¨ªficos internacionales. Todos la esperaban, pero no por ello hab¨ªa menos expectaci¨®n. Tres de los m¨¢s reputados investigadores que trabajan en c¨¦lulas madre en Espa?a coincidieron ayer en calificar este trabajo de muy importante y un avance extraordinario. Juan Carlos Izpis¨²a Belmonte, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, se mostr¨® "alegre y triste a la vez" desde el Instituto Salk de La Jolla, California, en que trabaja. Alegre, dijo, "porque sin duda es un avance muy importante" y triste, porque su equipo persegu¨ªa el mismo objetivo "aunque con una combinaci¨®n de t¨¦cnicas y aplicado a una enfermedad en concreto".

"Los trabajos que se han publicado son muy importantes porque confirma que se pude conseguir en humanos que una c¨¦lula adulta se reconvierta en embrionaria, lo cual deja obsoleto el debate sobre la clonaci¨®n terap¨¦utica", afirma Jos¨¦ L¨®pez Barneo, director del Laboratorio de Investigaciones Biom¨¦dicas de la Universidad de Sevilla. "Desde que se public¨® hace seis meses en Nature y en Cell Stem Cells que eso se hab¨ªa conseguido en animales, todos est¨¢bamos esperando la confirmaci¨®n en humanos".

"Es lo que todos est¨¢bamos esperando", corrobor¨® Carlos Sim¨®n, director del nodo valenciado del Banco Nacional de C¨¦lulas Madre e investigador del Instituto Valenciano de Infertilidad. "Cuando Yamanaka public¨® lo que hab¨ªa logrado en ratones, nos quedamos todos perplejos. La confirmaci¨®n en humanos es un avance muy, muy importante", dijo ayer.

La noticia era una de las m¨¢s esperadas desde que hace algo menos de a?o y medio, en julio de 2006, Shinya Yamanaka comunic¨® que hab¨ªa logrado convertir en c¨¦lulas madre las c¨¦lulas de la piel de la cola de un rat¨®n introduciendo en ella cuatro genes, los mismos que ahora ha utilizado para el experimento en humanos. El trabajo ven¨ªa con el cartel impl¨ªcito de "paren m¨¢quinas" porque aquello abr¨ªa una nueva v¨ªa que permit¨ªa prescindir de la clonaci¨®n y del uso de embriones, de modo que todos los focos apuntaron a partir de entonces hacia Kioto.

James Thomson, pionero de la investigaci¨®n en c¨¦lulas madre que tiene en su haber cient¨ªfico las primeras l¨ªneas de c¨¦lulas madre humanas obtenidas a partir de embriones, hizo algo m¨¢s que poner los focos: puso proa a la reprogramaci¨®n. Hasta entonces la mayor¨ªa de los equipos se hab¨ªa centrado en el proceso de diferenciaci¨®n a partir de embriones humanos u ovocitos fecundados mediante la t¨¦cnica de transferencia nuclear. Pero el trabajo del equipo de Kioto demostraba que se pod¨ªa hacer el camino de ida y vuelta por un atajo mucho m¨¢s corto.

Pero tras el fiasco de la falsa clonaci¨®n humana del corenao Hwang Woo-suk en 2005, la comunidad cient¨ªfica adopt¨® medidas de control m¨¢s estrictas y ahora se exige, para dar credibilidad a un resultado, que haya sido obtenido al menos por dos equipos.

La confirmaci¨®n de que el trabajo en ratones era v¨¢lido lleg¨® apenas hace seis meses, cuando un nuevo trabajo de Yamanaka y otro de Rudolf Jaenish, del Instituto White Head de EEUU, confirmaron al tiempo la reprogramaci¨®n. Se demostr¨® que aquellas c¨¦lulas de cola de raton reconvertidas en c¨¦lulas embrionarias, no s¨®lo eran pluripotenciales y pod¨ªan convertirse en cualquier c¨¦lula humana, sino que incluso pod¨ªan convertirse en c¨¦lulas germinales. Eso significaba que si se introduc¨ªa el n¨²cleo de la c¨¦lula madre inducida en un ovocito de otro rat¨®n, daba lugar a un nuevo animal con la carga gen¨¦tica del que proced¨ªa la c¨¦lula reconvertida. "Eso demostraba que eran realmente pluripotenciales", explica L¨®pez Barneo.

El experimento era muy vistoso: se tomaron las c¨¦lulas de la piel de un ratoncito negro y le aplicaron los cuatro genes. Una vez revertidas a la fase embrionaria, se introdujo el material gen¨¦tico en ¨®vulos de rat¨®n blanco. De estos ¨®vulos se obtuvieron ratoncitos con la piel manchada, es decir, negra y blanca. Cruzados entre ellos, dieron lugar a nuevos ratoncitos, algunos de los cuales ten¨ªan la piel completamente negra, lo que demostraba que el material gen¨¦tico de aquella primera c¨¦lula de la cola del rat¨®n negro, se hab¨ªa transmitido por v¨ªa germinal. Este experimento s¨®lo puede hacerse en animales y a efectos probatorios, porque en humanos est¨¢ prohibido manipular las c¨¦lulas germinales.

?Significa todo esto que la ingenier¨ªa de tejidos est¨¢ a la vuelta de la esquina? Ni mucho menos. De momento, el experimento no puede salir de la probeta porque para aplicarse a humanos deben despejarse algunas importantes inc¨®gnitas. "De entrada, averiguar qu¨¦ genes exactamente intervienen en el proceso", indica Carlos Sim¨®n. "Est¨¢ claro que los seis genes utilizados por los dos equipos son capaces de iniciar el proceso, pero eso indica que hay m¨¢s". "Hemos de ver exactamente qu¨¦ se?ales se activan en el proceso de reprogramaci¨®n", confirm¨® ayer Janying Yu en una entrevista difundida por Science.

El otro gran escollo a superar es c¨®mo introducir los genes en las c¨¦lulas som¨¢ticas. En estos experimentos se ha utilizado un retrovirus, pero eso es impracticable en un tratamiento cl¨ªnico en humanos porque las c¨¦lulas obtenidas por este procedimiento no son seguras. En las c¨¦lulas madre inducidas se han encontrado restos del material gen¨¦tico del retrovirus y uno de los genes utilizados por el equipo de Thomson es un oncog¨¦n. Usar estas c¨¦lulas podr¨ªa dar lugar a alteraciones y tumores en los tejidos obtenidos a partir de ellas.

El gran reto es ahora, seg¨²n coindicen Izpis¨²a Belmonte y L¨®pez Barneo, "encontrar un mecanismo distinto de introducir los genes". Y m¨¢s all¨¢ a¨²n, seg¨²n Izpis¨²a "encontrar la forma de inducir la reprogramaci¨®n de la c¨¦lula adulta en el propio organismo humano", sin necesidad de manipularlas en el laboratorio. Ese ser¨ªa el ¨²ltimo pelda?o de la escalinata.

Mientras tanto, la clonaci¨®n terap¨¦utica puede haber quedado obsoleta. Ian Wilmut, el creador de la ovejita Dolly, ya anunci¨® anteayer que a la vista de los resulados de Yamanaka iba a abandonar los experimentos de clonaci¨®n mediante transferencia nuclear que desarrolla en su laborataorio de la Universidad de Edimburgo, en Reino Unido. En este punto, sin embargo, hay diferencias entre los cient¨ªficos. Izpis¨²a Belmonte y L¨®pez Barneo coinciden en que, si bien la reprogramaci¨®n es m¨¢s eficaz y hace mucho m¨¢s f¨¢cil la obtenci¨®n de c¨¦lulas madre pluripotenciales, la clonaci¨®n terap¨¦utica sigue siendo una t¨¦cnica ¨²til para la investigaci¨®n y de hecho, es gracias a ella que se ha llegado a este feliz punto.

Pero en el fututo, Carlos Sim¨®n tiene claro que poco a poco la clonaci¨®n se ir¨¢ dejando de lado para concentrar los esfuerzos en la reprogramaci¨®n. Lo que s¨ª deja obsoleta es la pol¨¦mica sobre si es ¨¦tico o no usar embriones humanos. "Toda la disputa que tanto ha entorpecido la ciencia, unos por tratar de frenarla y otros por acelerarla en exceso, ha sido esteril. Una vez m¨¢s la ciencia ha puesto las cosas en su lugar", insist¨ªa ayer L¨®pez Barneo. Hace apenas unas semanas se planteaba este grave problema en una mesa sobre bio¨¦tica en el Congreso Nacional de Epidemiolog¨ªa celebrado en C¨®rdoba: "Si la medicina regenerativa logra alg¨²n d¨ªa producir tejidos humanos para reparar ¨®rganos da?ados ?de d¨®nde saldr¨¢n tantos ¨®vulos como se van a necesitar, si se precisa al menos uno por cada paciente a tratar? ?Acaso las mujeres tendr¨ªan que cargar la enorme responsabilidad de facilitar con sus cuerpos el tratamiento a sus cong¨¦neres?

Otra preocupaci¨®n esteril que ayer se esfum¨® y que muestra la vertiginosa aceleraci¨®n del conocimiento cient¨ªfico.