"La met¨¢stasis ya no nos asusta"

"La complejidad de la met¨¢stasis ha dejado de asustarnos; ahora ya sabemos c¨®mo desgranarla con convicci¨®n", afirma el investigador espa?ol Joan Massagu¨¦ en conversaci¨®n telef¨®nica con EL PA?S desde su laboratorio en el Sloan-Kettering Center de Nueva York. Acaba de encontrar en unas mol¨¦culas min¨²sculas del genoma, en concreto tres microARN, un mecanismo clave para desactivar la met¨¢stasis tumoral en el c¨¢ncer de mama. Se encargan de restringir la actividad de ciertos genes que otorgan a las c¨¦lulas tumorales dos funciones indispensables para producir met¨¢stasis: proliferaci¨®n incontrolada y movilidad para invadir otros ¨®rganos.

El descubrimiento deja claro que a partir de ahora el estudio en torno a los microARN marca la hoja de ruta para desvelar por fin qu¨¦ se?ales hacen que una c¨¦lula se vuelva cancer¨ªgena y, adem¨¢s, acabe invadiendo tejidos. "Cada microARN ser¨ªa como un sem¨¢foro en rojo que detiene la actividad de un grupo de genes. Si este sem¨¢foro deja de funcionar, la actividad de los genes se va a manifestar cuando no debe", explica Massagu¨¦. Se estima que m¨¢s del 30% de los genes humanos son controlados por estas peque?as mol¨¦culas.

Los resultados de esta investigaci¨®n abren la puerta a dos nuevas dianas terap¨¦uticas. Aunque todav¨ªa quedan por conocer los detalles del programa que hace que estas mol¨¦culas se activen o desactiven, algunas compa?¨ªas farmac¨¦uticas ya se han interesado por el descubrimiento. "Todav¨ªa no se sabe c¨®mo introducir los fragmentos de microARN en el cuerpo, pero varias compa?¨ªas est¨¢n investigando febrilmente. Ya veremos qu¨¦ podr¨¢n hacer", afirma el investigador.

La met¨¢stasis ocurre cuando las c¨¦lulas del tumor maligno primario invaden otros ¨®rganos y se multiplican en ellos formando nuevos tumores. La labor del equipo de Massagu¨¦ se centra en identificar el conjunto de genes, y ahora tambi¨¦n microARN, que las c¨¦lulas de un tumor piratean para desarrollar la met¨¢stasis. En 2005 identificaron 18 genes implicados en la met¨¢stasis de c¨¢ncer de mama en el pulm¨®n. "Mientras avanz¨¢bamos en el estudio m¨¢s a fondo de cuatro de estos genes, decidimos identificar microRNA que se pierden en los c¨¢nceres de mama metast¨¢ticos m¨¢s agresivos", explica.

Para detectarlos, analizaron los perfiles gen¨¦ticos de c¨¦lulas metast¨¢sicas humanas. Al compararlos, detectaron que las c¨¦lulas m¨¢s agresivas carecen de un grupo de microRNA. Al reintroducir dos de estas mol¨¦culas, miR-335 y miR-206, lograron disminuir la capacidad de las c¨¦lulas de invadir los pulmones y huesos en ratones. Restableciendo una tercera, miR-126, desactivaron su capacidad de dividirse.

En el caso de miR-335, los investigadores tambi¨¦n han averiguado que "reprime seis genes que en enfermas con tumores agresivos y con peor pron¨®stico presentan altos niveles de expresi¨®n", explica. Entre ellos se encuentra el gen TNC que "genera una prote¨ªna que se incorpora a la matriz externa de la c¨¦lula para que pueda moverse e invadir el tejido", explica Massagu¨¦.

Los esfuerzos del equipo de Massagu¨¦ se centran ahora en averiguar por qu¨¦ estos microARN dejan de funcionar y si intervienen en otros tipos de tumor. Al mismo tiempo, prosigue su b¨²squeda para desentra?ar el conjunto completo de genes de la met¨¢stasis. "Puede haber un centenar de alteraciones para que la c¨¦lula llegue a saltarse todas las barreras biol¨®gicas que les impiden moverse, invadir otros ¨®rganos y proliferar cuando no deben", precisa. "Pero para tratar el c¨¢ncer no ser¨¢ necesario atacar todas estas alteraciones. La clave es averiguar cu¨¢les son m¨¢s determinantes y c¨®mo abordarlas terap¨¦uticamente".

La importancia de los microARN en las c¨¦lulas humanas se conoce hace apenas siete a?os. Son cadenas de ¨¢cido ribonucleico formadas por 20-22 nucle¨®tidos y se encargan de ordenar al ARN mensajero, transcrito por los genes, para que codifique o no prote¨ªnas. Tiene un papel clave en el desarrollo embrionario, el c¨¢ncer y las infecciones v¨ªricas.