Cada paciente con su f¨¢rmaco

Desarrollar biomarcadores que permitan predecir qu¨¦ enfermos se beneficiar¨¢n de los nuevos tratamientos biol¨®gicos es el reto que la oncolog¨ªa tiene ahora, seg¨²n se ha puesto de manifiesto en la reuni¨®n anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) que se clausura ma?ana en Chicago (EE UU), en la que las aportaciones de equipos espa?oles han sido muy notables.

La aplicaci¨®n de los nuevos f¨¢rmacos dirigidos contra dianas moleculares, es decir, contra alguno de los mecanismos espec¨ªficos de una c¨¦lula tumoral, est¨¢ proporcionando avances, pero m¨¢s lentamente de lo que se esperaba. La raz¨®n es que no basta con incidir sobre uno de los mecanismos pues con frecuencia aparecen otros implicados. "El objetivo es ahora optimizar los tratamientos moleculares y la discusi¨®n es si se les puede pedir m¨¢s que a la quimioterapia", resume desde Chicago Antonio Llombart, secretario de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica y jefe de Oncolog¨ªa del hospital Arnau de Vilanova de Lleida.

Los f¨¢rmacos contra dianas moleculares est¨¢n aportando menos de lo esperado

A pesar de sus efectos adversos, la quimioterapia es a¨²n imprescindible

Es importante saber qu¨¦ pacientes pueden beneficiarse de cada f¨¢rmaco

Por su perfil cl¨ªnico y gen¨¦tico ya se han clasificado m¨¢s de 160 tipos de tumores

Lejos queda el optimismo de la famosa predicci¨®n de Larry Norton, jefe de Oncolog¨ªa del Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, quien hace unos diez a?os predijo que los nuevos f¨¢rmacos permitir¨ªan que el c¨¢ncer fuera tratado por los m¨¦dicos de cabecera con pastillas. Ese objetivo parece todav¨ªa muy lejano, tanto como el de poder prescindir de la quimioterapia, que, pese a los efectos adversos que presenta, sigue siendo imprescindible.

Pero el camino que seguir est¨¢ claro: persistir en la investigaci¨®n de los mecanismos moleculares tumor a tumor y desarrollar marcadores biol¨®gicos que permitan distinguir qu¨¦ enfermos pueden beneficiarse de un tratamiento y cu¨¢les no. "La mayor parte de la investigaci¨®n de se centra en tumores de alta prevalencia, como los de mama, pulm¨®n o colon, en los que intervienen diferentes alteraciones moleculares, pero hay tumores de mecanismos m¨¢s simples, aunque menos frecuentes, que pueden beneficiarse antes de los f¨¢rmacos biol¨®gicos. Por ejemplo el sarcoma gastrointestinal o el c¨¢ncer renal, para el que en a?o y medio han salido cuatro nuevos tratamientos", explica Llombart.

Por su perfil cl¨ªnico y gen¨¦tico ya se han podido clasificar m¨¢s de 160 tipos de tumores. Son muchos, pero todav¨ªa quedan muchos m¨¢s. El reto es decidir en cada caso qu¨¦ biomarcadores van a permitir agilizar la investigaci¨®n cl¨ªnica, seg¨²n Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncolog¨ªa y director del programa de investigaci¨®n en c¨¢ncer del Instituto Municipal de Investigaciones M¨¦dicas-Hospital del Mar, que ha coordinado la sesi¨®n de la ASCO sobre el rol de los biomarcadores y la toma de decisiones en el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos.

"Se han aprobado ya m¨¢s de una docena de medicamentos biol¨®gicos para diferentes tipos de c¨¢ncer. El ritmo es bueno y debe continuar, pero debemos ser m¨¢s eficientes", explica Albanell. Teniendo en cuenta la enorme cantidad de genes y mol¨¦culas candidatos a ser nuevas dianas terap¨¦uticas y las muchas opciones hasta dar con la m¨¢s adecuada, "las posibilidades de enfoque de un ensayo se elevan a millones, por lo que para ir m¨¢s r¨¢pido va a ser necesario priorizar", a?ade.

Las terapias biol¨®gicas se dirigen a un punto del mecanismo celular alterado en el c¨¢ncer, pero a veces no se produce una, sino varias mutaciones, en los genes implicados. Uno de los trabajos m¨¢s relevantes, seleccionado por el comit¨¦ cient¨ªfico de la ASCO para una sesi¨®n plenaria, es un estudio en el que han participado 12 hospitales espa?oles que muestra por qu¨¦ una de las nuevas terapias biol¨®gicas, el cetuximab, funciona en unos pacientes y en otros no.

En estos momentos este f¨¢rmaco se administra en combinaci¨®n con quimioterapia en pacientes de c¨¢ncer de colon avanzado, explica Josep Tabernero, jefe de secci¨®n del Servicio de Oncolog¨ªa de Vall d'Hebron.

El f¨¢rmaco act¨²a contra una prote¨ªna que se encuentra en la superficie de las c¨¦lulas tumorales, el EGFR. Se trata de un factor de crecimiento epid¨¦rmico descubierto en 1962 que cumple una funci¨®n importante en la regeneraci¨®n de la piel, pero que tambi¨¦n aparece en las c¨¦lulas tumorales del c¨¢ncer colorrectal, pulm¨®n o p¨¢ncreas, de manera que la ventaja que este factor representa para la piel se traslada al tumor, que puede as¨ª crecer de forma ilimitada. En 1983 se sintetiz¨® el primer anticuerpo dirigido a bloquear ese receptor en animales, pero hasta 2004 no se obtuvo el primer tratamiento cl¨ªnico, el cetuximab.

"En los ensayos cl¨ªnicos observamos que alargaba la supervivencia de la mitad de los pacientes de c¨¢ncer de colon tratados. Pero en la otra mitad, no ten¨ªa ning¨²n efecto", explica Josep Tabernero; "vimos que en los pacientes que no responden la se?al proliferativa contin¨²a activa a pesar de tener bloqueado el receptor EGFR". Al investigar c¨®mo se comporta este factor de crecimiento en una c¨¦lula sana, se observ¨® que cuando se produce una herida o una quemadura, al ponerse en marcha el mecanismo que activa el factor de crecimiento epitelial para regenerar la piel se inicia tambi¨¦n una cadena de reacciones en cascada en la que intervienen otros genes. Uno de ellos, el KRAS, produce una prote¨ªna encargada de dar la orden de dejar de producir piel cuando ya no es necesario.

En las c¨¦lulas tumorales, este mecanismo est¨¢ tambi¨¦n alterado. Concretamente aparece mutado el gen que codifica la prote¨ªna RAS, y ¨¦sta es la raz¨®n por la que el tumor no para de crecer. Como el f¨¢rmaco inactiva el factor de crecimiento EFGR, los pacientes que s¨®lo tienen mutado el gen que codifica esta prote¨ªna responden al tratamiento. Pero en aquellos que tienen tambi¨¦n mutado el gen KRAS, el f¨¢rmaco no surte ning¨²n efecto. El estudio ha comprobado que la mutaci¨®n de este gen se produce en fases muy tempranas, concretamente en el paso de adenoma a carcinoma. "En ese estadio, el 40% de los pacientes ya presentan esa mutaci¨®n", explica Josep Tabernero.

?ste es, por tanto, un buen ejemplo de marcador de predicci¨®n de respuesta al tratamiento. "Es importante determinar qu¨¦ pacientes pueden beneficiarse del f¨¢rmaco porque eso permite evitar al resto los efectos adversos del tratamiento, que presenta una importante toxicidad cut¨¢nea. Y tambi¨¦n es importante el ahorro que representa poder tratar s¨®lo a los enfermos que pueden beneficiarse, pues el tratamiento cuesta en estos momentos unos 5.000 euros por mes y paciente. El siguiente objetivo es encontrar una nueva diana que permita bloquear la prote¨ªna RAS y la cadena subsiguiente de reacciones", concluye Tabernero.

Este es ahora el nuevo paradigma de la Oncolog¨ªa. As¨ª es como avanza la investigaci¨®n. Paso a paso, tumor a tumor, ha ido aumentando la supervivencia del c¨¢ncer hasta lograr la curaci¨®n en el 65% de los enfermos diagnosticados, seg¨²n datos de Estados Unidos.