Una fotograf¨ªa en alta resoluci¨®n de nuestro ADN

El n¨²cleo de una c¨¦lula humana alberga unos dos metros de material gen¨¦tico, nuestro libro de instrucciones. En estos dos metros, el ADN se empaqueta en cromosomas y estos se organizan en nucleosomas, unos ovillos de prote¨ªnas que dan lugar a la fibra de cromatina,?una estructura con apariencia de collar de perlas. Por primera vez, los cient¨ªficos han observado en animales, de forma no invasiva y con suficiente calidad los nucleosomas. Es una fotograf¨ªa en alta resoluci¨®n de nuestro genoma.

Hasta ahora se pensaba que los nucleosomas estaban muy compactados y se esparc¨ªan de forma regular en la cromatina. En cambio, nuevos experimentos con c¨¦lulas madre y c¨¦lulas adultas de humano y rat¨®n muestran que se empaquetan de forma diferente. Adem¨¢s, el estudio a?ade que est¨¢n separados por regiones de ADN libres de nucleosomas.

El matiz tiene grandes implicaciones. A escala nanom¨¦trica, de millon¨¦simas partes de un mil¨ªmetro, la arquitectura interna del genoma est¨¢ correlacionada con el nivel de pluripotencia de la c¨¦lula, su capacidad para diferenciarse en cualquier otro tipo celular. Cuanto m¨¢s pluripotente es una c¨¦lula menos r¨ªgida es el empaquetado de su material gen¨¦tico, seg¨²n las conclusiones de un estudio publicado hoy en la revista Cell por un equipo de bi¨®logos del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG) y f¨ªsicos del Instituto de Ciencias Fot¨®nicas (ICFO), ambos en Barcelona.

¡°Hemos descrito un nuevo modelo que explica c¨®mo se estructuran las fibras de cromatina¡±, subraya Pia Cosma, investigadora en el CRG y coautora del estudio, hecho con la t¨¦cnica de microscop¨ªa galardonada con el ¨²ltimo premio Nobel de Qu¨ªmica. Este equipo introduce en la literatura cient¨ªfica el concepto de ¡°puesta de huevos¡± para referirse a la heterogeneidad en los tama?os de los grupos de nucleosomas repartidos en nidadas a lo largo de la fibra de cromatina.

El hallazgo podr¨ªa contribuir a entender mejor la fisiolog¨ªa del c¨¢ncer observando la arquitectura interna de una c¨¦lula cancer¨ªgena

Mientras que en las c¨¦lulas ya diferenciadas?(una c¨¦lula de h¨ªgado, de m¨²sculo, una neurona...) las nidadas de nucleosomas son densas, compactas y muy pobladas, en las c¨¦lulas madre (que dan lugar a todas las dem¨¢s) el n¨²mero de nucleosomas por cada nidada es menor y su empaquetado es m¨¢s laxo. Cosma intuye que la arquitectura de la cromatina en las c¨¦lulas madre podr¨ªa favorecer algunos factores de transcripci¨®n, las prote¨ªnas que regulan la activaci¨®n de un gen o de un grupo de genes. ¡°El ADN ser¨ªa m¨¢s accesible porque estar¨ªa m¨¢s abierto¡±, teoriza a partir de los resultados.

Esta investigaci¨®n b¨¢sica ofrece nuevas pistas para entender mejor el funcionamiento de las c¨¦lulas madre. En concreto, los cambios en la cromatina durante los procesos de reprogramaci¨®n y diferenciaci¨®n celular. Por ejemplo, este conocimiento podr¨ªa contribuir a entender mejor la fisiolog¨ªa del c¨¢ncer observando la arquitectura interna de una c¨¦lula cancer¨ªgena. ¡°Quiz¨¢s tengan una estructura diferente¡±, especula Cosma.

En el CRG tambi¨¦n conf¨ªan en poder aplicar el hallazgo a desarrollar un sistema para discernir de forma m¨¢s ¨¢gil el grado de pluripotencia de una c¨¦lula madre reprogramada (iPS) a partir de una adulta en el laboratorio. Las iPS son una viga de la medicina regenerativa, cuyo objetivo es extraer c¨¦lulas adultas del paciente, transformarlas en c¨¦lulas madre y emplearlas para regenerar sus tejidos da?ados. ¡°Los test que utilizamos para diferenciar entre las iPS humanas buenas y menos buenas son muy trabajosos¡±, comenta Cosma, que ha dedicado parte de su investigaci¨®n a la inducci¨®n de c¨¦lulas madre y la reprogramaci¨®n de c¨¦lulas madre de retina.

Hasta ahora la tecnolog¨ªa no permit¨ªa identificar la cantidad y la posici¨®n de los nucleosomas en c¨¦lulas vivas. ¡°Probablemente veremos una explosi¨®n de la nueva biolog¨ªa en los pr¨®ximos a?os gracias a las aportaciones de la microscop¨ªa fluorescente de superresoluci¨®n¡±, comenta Melike Lakadamyali, la investigadora del ICFO que ha manipulado el microscopio STORM, ganador del Nobel.

La t¨¦cnica mejora la calidad de las im¨¢genes hasta los 20 nan¨®metros, millon¨¦simas partes de un mil¨ªmetro

Esta t¨¦cnica, con un coste de entre 200.000 y 500.000 euros, mejora la calidad de las im¨¢genes a 20 nan¨®metros, millon¨¦simas partes de un mil¨ªmetro. Un microscopio ¨®ptico convencional las consegu¨ªa a 300 nan¨®metros a causa de la difracci¨®n. Sin embargo, Lakadamyali apunta que la superresoluci¨®n es una t¨¦cnica ¡°a¨²n relativamente lenta¡± en comparaci¨®n con sus predecesoras. A?ade que el m¨¦todo deber¨¢ mejorar la velocidad para captar las din¨¢micas celulares con precisi¨®n de milisegundos.

La nanoscop¨ªa ya se hab¨ªa utilizado para visualizar otros procesos biol¨®gicos como la divisi¨®n del n¨²cleo celular, pero ¡°la mayor¨ªa de estudios previos se hab¨ªan basado en la prueba de concepto¡±, contextualiza Lakadamyali sobre la nueva tecnolog¨ªa que permite observar el ADN y los nucleosomas.

Su grupo es pionero en la utilizaci¨®n de este microscopio para observar la cromatina y los nucleosomas en combinaci¨®n con aproximaciones cuantitativas y simulaciones num¨¦ricas en c¨¦lulas humanas de piel e iPS (reprogramadas), as¨ª como en c¨¦lulas de rat¨®n embrionarias y precursoras de neurona. La biolog¨ªa celular y la neurociencia, asegura Lakadamyali, son los dos campos que m¨¢s se pueden beneficiar de esta tecnolog¨ªa.